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由去年诊治的一位患者想起： 一位72岁的老年男性患者，在2023年1月新冠病毒感染后出现发热、腹泻，每天6-7次，体重下降10kg。既往病史中有“高血压病“、“湿疹”及“哮喘”病史数年。 2022年1月肠镜仅显示结肠黑变病。 2023年7月肠镜显示结肠多发形态各异的大溃疡（见下图），同时伴中度缺铁性贫血和低蛋白血症。排除恶性及感染性疾病后，尽管诊断难以确定，但考虑肠道溃疡与免疫因素有关，拟诊“克罗恩病可能”，予以足量激素治疗一月症状未见任何好转。复查肠镜见结肠溃疡较前加重伴肠道狭窄。遂换用英夫利西单抗单抗(5mg/kg)，治疗后腹泻明显好转。2023年9月复查肠镜见溃疡较前有好转。期间多次院内外病例讨论，有专家认为与COVID-19感染有关，但具体诊断难以确定。2023年4月复查肠镜溃疡仅余乙状结肠还有顽固的溃疡存在，其余溃疡均愈合。继续第5次IFX治疗。
图 结肠镜下各肠段溃疡表现 对于老年起病的肠道多发溃疡、对IFX治疗有效。是否与COVID-19感染后有关？COVID-19感染后是否可诱发克罗恩病? 为此，我们进行了文献查阅与学习，发现COVID-19感染后的确可增加克罗恩病以及溃疡性结肠炎的发生风险。 COVID-19感染后自身免疫性疾病与自身炎症性结缔组织疾病的发生风险 
问题：COVID-19是否增加自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的风险？ 发现：多种自身免疫性和自身炎症性疾病的发病风险显著升高。且某些疾病与COVID-19的严重程度呈正相关。 意义：自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病可能表现为COVID-19后遗症，突出与COVID-19相关的潜在长期健康后果；在长期管理中应包括评估COVID-19相关的此类疾病的发展。目的：探讨COVID-19感染后自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的发生率及风险。 研究设计： 本文为2020年10月8日-2020年12月31日期间基于人群的回顾性研究。应用韩国疾病控制和预防机构COVID-19国家健康保险服务队列的全国数据，包括个人通过聚合酶链反应测试诊断的COVID-19；以及从韩国国民健康保险服务队列获得的无COVID-19感染证据的人群作为对照组。方法：主要终点为COVID-19感染后自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的发生率与风险。对32个变量包括{人口统计学、社会经济地位、生活方式因素和共病}进行统计，通过逆概率加权进行平衡。采用多变量Cox比例风险分析，比较两组间自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的发生率和风险。结果：纳入3525427例（平均[SD]年龄52.24 [15.55]岁;179 041名女性[50.50%])和6 134 940名对照组(平均[SD]年龄52.05 [15.63]岁；3 074 573名女性[50.12%], COVID-19组斑秃(调整危险比[aHR],1.12)、脱发(aHR,1.74）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎(aHR,2.76）、克罗恩病（aHR,1.68）和结节病(aHR,1.59)的风险较高。脱发、银屑病、白癜风、血管炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、成人发病的Still病、干燥综合征、强直性脊柱炎和结节病的风险与COVID-19严重程度相关。结论：在这项回顾性队列研究中，COVID-19与自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的重大风险相关，提示对COVID-19患者的长期管理应包括对此类疾病的评估。COVID-19在全世界广泛存在，并与其他多种疾病有关。有人提出COVID-19与自身免疫性疾病可能有关，因为SARS-CoV-2可能使自我免疫耐受破坏，并通过交叉反应触发自身免疫反应，从而导致自身免疫性疾病的发展。越来越多的文献报道了与COVID-19相关的各种疾病，包括斑秃、白癜风、系统性红斑狼疮（SLE）、血管炎和儿童炎症性多系统综合征。这些病例均涉及SARS-CoV-2感染后的免疫反应，提示这些个体可能存在潜在的免疫失调。 虽然已提出COVID-19感染与几种自身免疫性疾病之间的相似之处，尚未确定对COVID19后遗的自身免疫性或炎症性疾病的全面评估。 本研究基于全国性的人群为基础，评估COVID-19发病后各种自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的发生率和风险。 『方法』： 本队列研究遵循加强流行病学观察性研究报告(STROBE))报告指南，使用来自韩国疾病控制和预防机构COVID-19国家健康保险服务(NHIS)登记处的全国性的、基于人口的数据。 在2020年10月8日至2021年12月31日期间确诊COVID-19感染的581 500名患者中，使用了接受一般健康检查并进一步控制协变量的数据（354 886人）。COVID-19阳性检测结果的日期作为COVID-19队列的研究日期。从有一般健康检查数据（6 160 655人）和到2020年10月8日还存活的COVID-19感染者（6 160 499人）中提取数据，并确保对照组与COVID-19组具有相似的观察期。因此，对照组和COVID-19组在某一日期登记的人数比例是相同的。从研究日期到每个疾病诊断、移民、死亡或研究期间结束时(2021年12月31日)，对研究人群进行了随访。研究人群的人口统计学、社会经济状况、生活方式因素和共病概况均来自NHIS数据库。根据先前的文献和相关性的生物学合理性，设置了可能与疾病结果潜在相关的协变量。 研究人群 COVID-19组共354 527人(平均年龄52.24岁[15.55]岁;179 041名女性[50.50%])和6 134 940人(平均年龄52.05岁[15.63]岁）；对照组共3 074 573名女性[50.12%])。 应用逆概率加权后对协变量平衡的评估表明，协变量可以很好地平衡。COVID-19组和对照组的平均随访时间分别为119.70天(117.90天)和121.40天(118.70)天。 COVID-19发生后的自身炎症性和自身免疫性结缔性疾病的发生风险 评估了随访期间COVID-19队列和对照组中预定义疾病的发病率和风险。COVID-19患者发生斑秃(aHR,1.12)、脱发(或全秃)(aHR,1.74）、抗中性粒细胞细胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(aHR,2.76)、克罗恩病(aHR,1.68)、结节病(aHR,1.59)的风险显著升高。然而发生SLE的风险较低(aHR,0.47)。阳性和阴性结果表明COVID-19队列的过检测偏倚最小。在COVID-19队列中，依据性别分层显示，女性出现斑秃、脱发、白癜风、ANCA相关血管炎、克罗恩病和结节病的风险增加；男性出现脱发、牛皮癣、克罗恩病、成人发病的Still病、系统性硬化症和强直性脊柱炎的风险增加。 随年龄分层发现，在40岁及以上的个体中斑秃、全秃和ANCA相关血管炎风险更高，而在40岁及以下个体中，克罗恩病、类风湿关节炎、成人发病的Still病和结节病的风险更高。
随着COVID-19急性期严重程度的增加，疾病发生的总体风险显著增加。 按COVID-19疫苗接种状态进行分层时，在未接种组中观察到更大的自身免疫性疾病风险，如斑秃、全秃和克罗恩病。而在接种疫苗的亚组中，自身免疫性疾病的风险降低。 在这项队列研究中，全面比较了COVID-19队列和对照组中自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的风险。一项全球COVID-19数据集的大型队列研究发现，与对照组相比，COVID-19组患各种自身免疫性疾病的风险更高。按种族分层的亚组分析表明，除SLE外，白人患者的发病风险通常高于亚洲患者。另一项评估德国人群COVID-19发病后自身免疫性疾病发病率的研究也观察到COVID-19队列中风险升高。 本研究主要为亚洲参与者。韩国的系统性红斑狼疮患病率低于美国（每10万18.8-21.7病例vs每10万78.5-124.0病例），且自身免疫性疾病相关单核苷酸变异的等位基因频率在白人个体中比在亚洲个体中更不同。一项研究表明，SARS-CoV-2感染可能与自身免疫有关。广泛分布的组织抗原可能是针对SARS-CoV-2表位产生的交叉反应抗体的靶点。COVID-19患者的补体水平较低，自身抗体呈阳性。另一种假说认为，细胞因子的释放(即细胞因子风暴)可能作为旁观者激活触发自身免疫反应。各种细胞因子包括IL-6和IL-1，与SARS-CoV-2感染个体的免疫介导损伤相关。应用这类细胞因子拮抗剂对重症患者的疗效已被广泛研究。功能失调的血管紧张素转换酶2及其变异体也被认为是导致炎症微环境失衡的原因。COVID-19患者通过激活1型和2型IFN反应来进行早期强大的防御，这对抵抗病毒感染至关重要。然而，研究表明，这些IFN反应也可能诱发过度炎症，加剧COVID-19的严重程度，并与死亡率相关。高IFN状态也与自身免疫性疾病的发病机制有关，如白癜风和斑秃，分别表现出1型和2型IFN特征，表明过度的抗病毒反应可能与随后破坏免疫专属区(immune-privileged areas)，导致针对自身抗原的免疫反应有关。在男性和COVID-19重症患者组成的亚队列中银屑病的患病风险略有升高。既往报道描述了COVID-19患者中先前存在的银屑病病变加重和TH17相关细胞因子水平增加。因此，SARS-CoV-2感染诱导的Th17可能参与了银屑病的发病机制。COVID-19患者中ANCA相关血管炎的发生率增加，这与之前的报道一致。可能的机制包括由内皮细胞感染或损伤引起的病毒诱导的高凝状态、补体系统的激活和凝血级联反应的失调，最终导致血管病变。此外，中性粒细胞胞外陷阱的长期暴露被认为会引起抗中性粒细胞抗体的发展。 一些研究报道了COVID-19后出现的克罗恩病和溃疡性结肠炎。本研究中COVID-19队列显示克罗恩病的风险增加，而溃疡性结肠炎仅在严重COVID-19亚组中的风险增加。克罗恩病主要由TH1和TH17介导，而溃疡性结肠炎是一种非典型的TH2疾病。针对SARS-CoV-2的TH1反应可能与克罗恩病相关；而触发TH2反应T与COVID-19不良预后相关，并可能导致溃疡性结肠炎的发展。COVID-19与类风湿性关节炎的确切关系尚不清楚，文献报道的结果也不一致。虽然一些研究未能发现COVID-19后抗瓜氨酸抗体阳性与患病率间的显著差异，但一些研究表明，细胞因子失调更可能与类风湿关节炎相关，而不是抗体介导的反应。本研究的数据显示，年轻人(<40岁)和严重感染COVID-19的患者患类风湿性关节炎的风险增加。也有报道COVID-19感染后发生结节病。虽然结节病的原因尚不完全清楚，但有证据表明，异常的TH1反应与细胞因子如IL-2、IL-12、IL-17、IL-22、IFN-γ和TNF-α可能有助于结节样肉芽肿的形成。然而，本研究认为对这方面的结果应谨慎解释，因为本文在COVID-19组中仅观察到少数病例。本文数据显示在COVID-19队列中发生SLE的风险降低，这似乎与其他自身免疫性疾病的结果相矛盾。也可能是观察期不够长，还不足以获得SLE发展的全病程，SLE在COVID-19诊断后约100天后才延迟发病。此外，SLE可能与COVID-19的严重程度相关；在COVID-19危重病例中，较高的死亡率可能导致SLE风险降低。COVID-19急性期严重程度与自身免疫性疾病的预后相关。新冠肺炎的严重程度和死亡与多种细胞因子水平升高有关，如TNF-α和IL-6，这表明可能与持续的自身免疫有关。COVID-19疫苗接种是否会引发自身免疫性疾病一直存在争议。我们的数据显示，疫苗接种组中疾病风险未升高。表明接种疫苗对COVID-19相关疾病的发展有潜在的保护作用。之前一研究也报告了韩国人群接种mRNA疫苗后发生自身免疫性疾病的风险，未发现自身免疫性疾病的风险显著增加。本研究结果强调不仅要关注COVID-19感染的急性期，还要关注作为COVID-19并发症的自身免疫性疾病。尽管COVID-19疫情后发生每种疾病的风险各不相同，但总体上风险有明显增加的趋势，特别是对那些经历过严重COVID-19感染的患者。这表明存在共同的致病途径，可能涉及过度的细胞因子风暴，导致长时间的自身免疫反应，从而触发每种疾病特定的潜在病理生理学。综上所述，建议对全球无数COVID-19感染者的自身免疫性和自身炎症性疾病的新发展进行监测。 人口构成几乎完全由单一种族组成，年龄分布大部分偏向于成年人。因此，研究结果并不适用于青少年和儿童。尽管对协变量进行了严格的调整，但仍可能存在错误分类和残留混杂因素。有可能有些人感染了SARS-CoV-2，但未进行COVID-19聚合酶链反应试验，并被分配到对照组。一些疾病只包括少数事件病例，这可能导致不准确的解释。我们的数据缺乏关于每个患者的详细信息(例如遗传背景信息)，也不能区分那些更容易患有自身免疫性疾病的个体。早期死亡率可能是一个掩盖疾病的发展的因素。此外，为了充分评估疾病的发展，随访期相对较短。本研究的主要优势在于其全面的统计分析，它包含了不同的协变量与阳性和阴性对照。 本研究全面调查了COVID-19患者与对照组相比发生自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的风险，强调这些疾病是COVID-19后潜在的后遗症。 COVID-19患者的长期管理应包括评估自身免疫性和自身炎症性结缔组织疾病的后续发展。 参考文献 Lim SH, Ju HJ, Han JH, Lee JH, Lee WS, Bae JM, Lee S. Autoimmune and Autoinflammatory Connective Tissue Disorders Following COVID-19. JAMA Netw Open. 2023 Oct 2;6(10): e2336120. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.36120. 本文仅供医学专业人员学习所用 完整信息以原文为准 王晓蕾，同济大学附属第十人民医院消化内科主任医师，博士研究生导师。熟练与擅长炎症性肠病（IBD）的诊断与鉴别诊断、克罗恩病（CD）肠内营养治疗、疑难复杂IBD及其并发症与合并症的治疗、生物制剂方案的选择与优化，难治性或急性重症溃疡性结肠炎（UC）的治疗；熟练胃肠镜、小肠镜操作与内镜下治疗。内镜操作：周二上午、周三下午 小怪，生于80末的女青年，有着17年病程的CD患者，医生患友们眼中的女战士，密友们心里的小怂包。
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