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子宫异常出血（AUB）是PCOS合并EMS的重要特征。AUB也是子宫内膜异位症表型证据链之一。孕激素不足及孕激素抵抗在AUB中扮演重要角色，临床不理解低雄，雌激素效应介导，孕激素抵抗，黄体功能不足等相关机制时，临床难以圆满应对子宫异常出血（AUB）。（1.1）子宫出血：了解子宫内膜生理如何支持月经健康月经是一个通常不复杂的生理过程。然而，全球多达三分之一的妇女将在其生育年龄的某一时刻受到异常子宫出血（AUB）的影响。月经(即子宫内膜脱落)是增殖、蜕膜化、炎症、缺氧、凋亡、止血、血管收缩以及最后的修复和再生之间的微妙平衡。其中任何一个过程的失衡均可导致AUB的异常子宫内膜表型。经期健康状况不佳会对一个人的身体、心理、社会、情感和经济健康产生负面影响。在全球范围内，铁缺乏症和缺铁性贫血与AUB密切相关，往往被低估和认识不足。国际妇产科联合会(International
Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)已经制定了AUB病因的标准化术语和分类系统。这一标准化将有助于今后的研究、诊断和临床管理。在一个超过20年没有新药开发的领域，新兴技术为更深入地理解健康和疾病中的子宫内膜生物学铺平了道路，并开辟了新的诊断和管理途径。 （1.2）子宫异常出血（AUB）关键点 月经是一种反复组织损伤和修复的现象，它是增殖、蜕膜化、炎症、缺氧、凋亡、止血、血管收缩，最后是修复和再生之间的一种精细平衡。子宫内膜是一个动态的多细胞组织，对性类固醇反应强烈；子宫内膜环境和功能的细微变化可能导致异常子宫出血（AUB）。AUB是一种衰弱症状，影响多达三分之一的育龄妇女；全面了解月经周期生理学对理解和推进子宫内膜生理学研究至关重要。在全球范围内，AUB患者中缺铁和缺铁性贫血的发病率很高，这通常被低估和报告不足。诊断AUB原因的术语和定义现已在国际妇产科学联合会系统1和2中标准化，为了便于临床和研究同步，应遵循这些术语和定义。AUB的治疗并不具体，三分之一的患者诉诸子宫切除术来解决症状，这突出表明临床上尚未满足对更具针对性和个性化治疗的需求。（1.3）FIGO系统2：PALM-COEIN分类系统 
（1.3.1）FIGO系统2：PALM-COIN分类系统异常子宫出血的原因使用首字母缩写PALM-COEIN进行分类，每个字母表示一个原因。结构原因（用黄色字母表示）是离散的实体，包括息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤（子宫肌瘤）和恶性肿瘤。非结构性原因（用绿色字母表示）用于说明；然而，它们不能被测量或成像。它们包括凝血障碍、排卵功能障碍、子宫内膜、医源性和未分类（例如，剖腹产疤痕缺陷）。请注意，该图为示意图，并非按比例绘制。 FIGO的PALM-COEIN系统 FIGO将异常子宫出血（AUB）分为两大类9个类型，按英语首字母缩写为PALM-COEIN，PALM存在结构性改变，可采用影像学技术和（或）组织病理学方法明确诊断，而COEIN无子宫结构性改变。具体为： 1.AUB-P：子宫内膜息肉（polyp） 2.AUB-A：子宫腺疾病（adenomyosis） 3.AUB-L：子宫平滑肌瘤（leiomyoma） 4.AUB-M：子宫内膜恶变和不典型增生（malignancy and
hyperplasia） 5.AUB-C：全身凝血相关疾病（coagulpathy） 6.AUB-O：排卵障碍（ovulatory dysfunction） 7.AUB-E：子宫内膜局部异常（endometrial） 8.AUB-I：医源性AUB（iatrogenic） 9.AUB-N：未分类的AUB（not yet classified） PALM-COEIN系统未包括的器质性疾病还有生殖道创伤、异物、甲状腺功能减低、肝病、红斑狼疮肾透析等。功能失调强调的是排除器质性疾病，无排卵性功血 即为AUB-O，有排卵功血则涉及AUB-O和AUB-E （1.3.2）PALM-COEIN异常子宫出血病因分类 PALM-COEIN异常子宫出血病因分类 
AUB, abnormal uterine bleeding; FIGO,
International Federation of Gynecology and Obstetrics; HMB, heavy menstrual
bleeding; LNG-IUS, levonorgestrel-releasing intrauterine system; PCOS,
polycystic ovary syndrome. （1.3.3）异常子宫出血的影响 ·三分之一的女性在其生育年龄的某些时候会受到异常子宫出血(AUB)的影响，导致生活改变。· AUB对生理和心理健康的影响包括月经量大、血崩事故、不适、疲劳和抑郁。。·全球铁缺乏症和与AUB相关的缺铁性贫血患病率较高，这往往被低估和报告不足。·AUB会导致人际关系紧张，并对个人的社交网络产生负面影响。·AUB会对工作和工作前景产生负面影响，还会影响财务。·个人的费用很高，这可能与月经用品本身、被血崩事故损坏的衣服和/或床上用品、因错过工作、失去工作或学习机会而失去收入有关，以及在由私人资助卫生保健的国家的治疗费用有关。·对于社会而言，经济影响涉及到AUB对大量劳动力的影响，以及月经产品对环境的影响，例如，可能有更广泛的经济影响。（2）月经周期和卵巢周期生理学，突出子宫内膜结构方面 
子宫内膜是一个动态结构，以周期性的方式适应内分泌环境，平均每28天1次。在雌二醇主导期经历一个增殖过程。排卵后，黄体分泌孕酮，导致孕酮为主的阶段，在此期间子宫内膜蜕膜化。在没有怀孕的情况下，黄体死亡和孕酮撤药后，子宫内膜在月经期间脱落。这个过程需要剩余的细胞在没有损伤或疤痕的情况下修复和再生，这样月经周期才能重复。子宫内膜作为一种多细胞组织，对内分泌环境具有高度的反应性。子宫内膜的下1 / 3，靠近肌层，被称为基底层，上2 / 3，包括腔面，被称为功能层。在雌二醇和孕酮水平变化的影响下，子宫内膜的细胞结构也发生了变化。子宫内膜的主要细胞成分是上皮细胞、基质细胞、血管细胞和多种固有免疫细胞。免疫细胞的数量因周期阶段而异(见图)。功能层在月经期脱落，留下脱落的子宫内膜基底部。围月经期(也称为黄体卵泡期)是孕酮和雌二醇水平下降、月经开始以及子宫内膜从分泌状态转变为增殖状态36,41,97的时间。请注意，这是一个示意图，不是按比例的。（3）AUB基础——类固醇合成的主要生物合成途径 
所有类固醇激素的前体都是胆固醇。类固醇生成(类固醇激素的合成)主要发生于肾上腺和性腺(卵巢和睾丸);然而，它也发生于胎盘。关键酶位于细胞的线粒体和内质网。类固醇生成的第一步涉及在细胞线粒体内通过胆固醇侧链裂解(CSCC)酶将胆固醇转化为孕烯醇酮(一种非激素中间体)。类固醇激素的主要类别包括孕激素、雄激素、雌激素和皮质类固醇(糖皮质激素和盐皮质激素)。所有类固醇激素都有一个环戊-过氢菲环，并根据碳原子的数量进一步分类。孕烷有21个碳原子，被称为C21类固醇(孕激素和皮质类固醇)。雌烷类有18个碳原子(C18甾类)并包括雌激素。雄甾烷类有19个碳原子(C19甾类)，包括雄激素类。哦,水解酶;HSD，羟类固醇脱氢酶;二氢睾酮、二氢睾酮;脱氢表雄酮、脱氢表雄酮;脱氢表雄酮硫酸盐。（4）子宫肌瘤(平滑肌瘤)或子宫腺肌症对子宫内膜出血的影响 
子宫肌瘤(平滑肌瘤)或子宫腺肌症对子宫内膜出血的影响。在存在子宫肌层疾病(如子宫肌瘤)的情况下，目前尚不清楚导致正常月经受损的子宫内膜疾病是否应被视为原发性子宫内膜疾病(独立于子宫肌层疾病的疾病)。原发性子宫内膜疾病包括:局部缺氧反应降低，从而干扰子宫内膜的协调修复;停用孕激素后炎症反应增加;子宫内膜纤溶反应过度活跃导致止血反应降低;以及限制螺旋小动脉收缩的局部血管活性因子减少，从而导致过多出血。另一种未经证实的假说是，子宫内膜的行为方式可能与“继发性子宫内膜疾病”相一致，即子宫肌层病变(如子宫肌瘤或子宫腺肌症)导致子宫内膜功能发生改变。（5）异常子宫出血和缺铁性和/或缺铁性贫血的诊断路径 
患者出现异常阴道出血时，需要对妊娠情况进行初步评估，并确定出血来自子宫内，以确认异常子宫出血(AUB)。这种出血可为急性或慢性(或急性加慢性)。研究急性AUB的时间范围各不相同，因为最初的临床优先事项是阻止急性出血。对于慢性AUB患者，有必要进行彻底评估，以确定病因，以便指导治疗。其中包括使用国际妇产科联盟(FIGO) AUB系统1(绿框)2了解AUB的准确症状，然后使用FIGO
AUB系统2(红框)2进行适当的调查以确定AUB的原因。经阴道超声检查、超声宫腔造影、MRI和宫腔镜检查中的一种或多种方法均可实现成像和可视化。值得注意的是，在凝血病筛查结果呈阳性之后，将进行AUB-C的血液检查。AUB-O的初步诊断是基于结构化病史，通常不需要进行血液检查，但在某些情况下，测定血清孕酮水平可能有用。AUB-E是一种原发性子宫内膜止血障碍。如果在包括病史、体格检查、适当的血液检查和子宫成像在内的临床评估中没有发现其他解释，临床医师就做出这一诊断。（6）PALM-COEIN系统的不足 虽然新的（PALM-COEIN
classification of causes of abnormal uterine bleeding）PALM-COEIN异常子宫出血病因分类已经相对完善，然而仍然与临床复杂情况相比，显示不足。临床最多见的AUB是不合并器质性病变，或器质性病变的初期，前期或初步进展期，或进展期。理解和应对AUB的核心是需要具备全面深入的病理生理学知识体系，排除可能的全身性凝血机制因素，肝肾功能原因，子宫或性腺可能存在的不良病变。关键在于王若光教授提出的：建议遵循，轴腺靶协调生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，这对理解AUB和应对AUB具有临床实践重要意义。从轴腺靶三个层面区分AUB，从生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化分析AUB，确认其原因，以及AUB发生发展中性轴、性腺及靶器官（子宫及内膜和盆腔环境）以及影响靶器官的病理因素（如肝肾功能等因素，情绪因素），孕雄雌性腺激素在AUB病理中的作用，维生素微量元素及凝血机制与内膜稳定性，子宫兴奋性和张力等与内膜稳定性，炎症原因或病原感染相关的内膜因素等。轴腺靶生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化均是分析与诊疗的核心。临床常见多种病因的交织，每一个AUB病例均需要细节全面分析，环境生活因素或饮食，情绪影响内分泌及凝血机制和肝肾功能，以及钙质丢失和维生素微量元素失衡，或叶酸超标等，均增加了AUB的可能性和复杂性。同时我们需要强调指出（若光观点），在所有子宫异常出血AUB病例人群中，各类病因发生的比例存在巨大不同，在我们的临床实践中，看到几乎所有AUB病例均应考虑孕激素抵抗或孕激素不足因素，雌激素介导炎症免疫反应，以及凝血机制纤溶强化，以及炎症凝血网络与内膜组织稳定性，导致AUB的主因。而在各原因是最重要，最常见，最突出的AUB病因是子宫内膜异位症及腺肌症。由于长期临床对子宫内膜异位症和腺肌症的认知否后及其相关分子病理生理无知，所以如PALM-COEIN系统一样，临床中套路化认知AUB现象严重。套路化在临床中普遍的原因主要是对分子医学和精准医生，特别是分子病理生理学无知有关，套路化的讲课和套路化的思维导致临床长期对AUB的诊疗僵化短视，缺乏整体观念，没有全病程管理理念，对建立我们一直强调和提出的强化和促进自然排卵节律建立，维持生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，达到孕雄雌腺激素协调平衡，以及轴激素与性腺平衡为主线思维。盲目或过于强调避孕药方法只是权宜之计，特别是避孕药套路促进高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展及肥胖等代谢问题，以及加重黄体功能不足，长期使用的代谢风险及内分泌和凝血风险理解不足。长期以来对孕激素效应及作用的重要性认知不足，在体内雌激素基础水平或效应基础上，合理及细节使用孕激素，对于AUB及生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化建立意义重大。即在许多情况下，避孕药方案并不如孕激素方案更安全和有效。更多时间应该使用孕激素方案而不是避孕药方法。（7）PCOS相关AUB PCOS由于长期无排卵，临床多见表现为长期闭经状态。内膜也菲薄，失去周期变化规律。PCOS实质是轴腺靶生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化停滞状态，子宫内膜是生殖节律的最重要靶效应场所。正常内膜在自然排卵节律周期中，伴随卵泡发育产生的内分泌雌孕激素的序惯作用下，以排卵为转折点，排卵前内膜增生，排卵后由于孕激素影响产生分泌反应。雌孕激素的序贯作用是以卵泡发育和排卵及黄体形成为前提，轴激素及受体结合促进卵泡发育与成熟及排卵发生。不仅仅雌孕激素序贯作用，雄激素也起重要作用，但周期变化往往不明显，雄激素水平的维持与卵泡发育与募集，卵泡储备及炎症纤维化阻止，以及内膜基底层生长和干细胞生成，以及血管生成和顺应性血管和子宫肌层等均起重要基础作用。雄激素是生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化过程中最重要基础激素，其水平和基础作用是生殖功能建立，维持与年轻态的基础。同时也是阻止免疫炎症纤维化的重要基础。与孕激素协调对内膜分泌转化和蜕膜化效应及血管网构建及母胎循环构建均起基础作用。同时雄雌协调对内膜增生及转化，以及生殖器官发育和激情及平滑肌张力等均起重要协调基础作用。在许多年前的讲课中，初归纳了孕雄雌之间的协调与平衡及黄体支持的意义如下。
（7.1）PCOS病例内膜增生过长 在临床中，常见到一部分PCOS病例：内膜增生过长，异常出血，或淋漓不止症状。PCOS持续无排卵，但却出现内膜厚，增生过长或纤维化内膜改变时，首先需要注意患者体脂率及肥胖，糖尿病进展及血压等基础情况。同时查找生活中芳香烃类或环境内分泌干扰物刺激因素，如脂类或酯类，或香精类摄入过多（如牛奶，奶油，饼干），油腻食物或高糖高淀粉食物等，同时脂肪存储雌一醇E1或转化E1为E2醇等，刺激内膜增生。单一长期雌激素作用下，产生内膜效应，仍然需要检查E1醇水平及雄激素转化相关通路。PCOS患者出现内膜增生过长时，我们一般会将此类病例归为PCOS合并EMS，同时会存在孕激素抵抗，这一机制也导致内膜稳定性差，反复淋漓出血。当PCOS病例出现AUB，或淋漓出血症状时，首要要注意是否合并EMS病理，孕激素抵抗。注意血小板水平超标时，这是血小板通路介导NFκB及HIF（缺氧诱导因子）通路，通过AA（花生四烯酸）转化前列腺素通路，再通过CAMP-PKA-CREB/NR5A1通路，以及ERαβ甲基化异常，孕激素受体缺陷，进一步强化孕激素抵抗等机制相关。
高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展在内膜增生过程中扮演重要角色。改善的控制高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展，强化和促进自然排卵节律建立可能是控制内膜，促进内膜进入有序化的增生分泌反应，不断脱落修复重建机制的根本。（8）凝血因子和凝血机制因素 PCOS合并AUB时，注意凝血因子和凝血机制异常，EMS人群常见纤溶状态。凝血因子异常在东亚及中国人群中并不少见，如因子12缺陷或水平不足，或VK依赖性凝血因子不足等均可增加AUB风险。在我们的临床实践观察中，获得性凝血因子异常在临床也不少见，可因子8水平不足，因子8缺陷所致血友病，或因子9，11缺陷，遗传性因素所致的血友病ABC型在中国罕见。但vWF（血管性血友病因子，von Willebrand factor）缺陷所致血管性血友病（von Willebrand disease）临床也可以看到。以及Factor XII
deficiency并VK依赖凝血因子缺乏，获得性VK对抗或缺乏致因子低凝等病例也可以看到。特别是FIB（纤维蛋白）低或缺陷，在中国人群中更为常见。以及家族性FIB（FGA）缺陷所致家族内脏淀粉样变性（Amyloidosis,
familial visceral，家族性肾淀粉样变）在我们诊治的复发性流产病例中也有见到。低FIB纤或先天性无FIB纤，在病例中也常遇到。较多是低纤病例。这些病例可表现为AUB，妊娠易出现流产或复发性流产。我们也看到凝血因子缺陷低凝，但临床被不断用低分子肝素导致出血的病例。这提示绝大部分临床医生目前对凝血机制及凝血因子相关疾病仍然不理解。盲目滥用低分子肝素现象在国内流行，就可见一斑，一方面不理解凝血机制及凝血因子相关病理，另一方面又滥用低分子肝素。更有甚者专家讲课中只用D-dimer（二聚体）水平来判断高凝或易栓或决策使用肝素等，流传甚广，诱导贻误许多临床医生，导致无法获得正知。（9）肝功能异常因素 肝功能异常也是AUB发生的较常见原因，肝功能异常导致雌激素灭活不足，FIB等凝血因子产生不足，纤溶亢进，小血管增生及蜘蛛痣和肝掌病理现象等在临床十分常见。药物及环境化学药理毒理因素，重金属因素与饮食因素，以及肝炎、肝硬化，长期脂肪肝等因素均可致凝血因子不足与紊乱。增加AUB发生。中国是一个肝炎大国，因此盲目的免疫抑制剂及药物滥用，抗生素与洗涤剂，农药残留等因素也是肝功能损伤及诱导凝血机制异常的因素之一。抗生素如头孢类等可以影响凝血机制加重出血反应等，需要注意。我们在临床看到个别病例，妊娠期本来正常的反应性白细胞增高属生理现象，被一些医生判断为感染或炎症，而输注头孢类抗生素数日，同时忽视或完全无知于宫缩因素及凝血机制等因素，导致用药后妊娠期出血，或反复不止的病例。同时，由于抗生素影响肠道菌群失调，导致肠道菌群来源的VK2合成不足，也增加出血效应。因此，抗生素的使用一定要规范严谨和高专业知识层次才能把握，滥用抗生素以及农药残留，化学添加，香精及奶油制品等也是破坏肠道菌群及加重肝脏负担，增加AUB风险的常见因素。临床医生普遍对药理毒理学知识的不足甚至无知并非少数。（10）环境内分泌干扰物因素，化学洗涤剂及唑类抗真菌剂 环境内分泌干扰物十分常见，并不仅仅影响子宫内膜异位症和腺肌症进展，同时影响产前产后母胎内分泌及胎儿发育。同时环境内分泌干扰物持久性EDC和非持久性EDC对人类代谢性疾病或高血压，肥胖，糖尿病病，以及肿瘤和感染性疾病如病毒和支原体及真菌感染流行等，均产生重要影响。环境内分泌干扰物EDC影响内分泌，影响凝血机制，影响人体胶原与免疫炎症反应，影响内膜稳定性，饮食和环境内分泌干扰物已经成为EMS和子宫肌瘤，PCOS，RSA，肿瘤和感染性问题的原因之一。环境内分泌干扰物如双酚类（A,B）影响胎儿发育，也与胎儿先天性心血管异常，神经管缺陷等病理相关。
（11）维生素微量元素VC，VB与VD3与钙质代谢 维生素微量元素缺乏或失衡人群中普遍存在，这与饮食习惯或偏好有关。VC缺乏，VB缺乏特别是B12缺乏在素食者中常见。素食者中并不乏AUB患者。因此，大量人群对化学药理等相关知识的贫乏导致许多误导性科谱或所谓养生论调或伪科学养生专家。VD缺乏及钙质缺乏在人群中更为常见，钙离子是凝血因子4，因此AUB中钙质不足常见，补充钙质也利于有效止血。肠道功能紊乱是VD和钙质缺乏的主因之一。这与长期慢性应激，及不良饮食习惯和户外晒太阳不足也相关。因此，VC，VD3与钙质代谢与AUB发生密切相关。VC改善小血管炎症，减少小血管脆性，抗炎和缓解应激，稳定血小板和血糖等，参与广泛的氧化还原反应。VD３和钙质缺乏在女性人群十分普遍，这也影响凝血机制。VD3缺乏增加结缔组织炎症反应，VD和钙质不足增加骨质流失，结缔组织慢性炎症也是衰老和退行性变的机制之一。（12）VK与肠道菌群失调相关机制 凝血因子与凝血机制平衡与VK依赖及综合平衡效应密切相关。人体VK不能合成，VK来源主要是三个方面，一是天然VK即VK1，蔬菜是主要来源，但生物学效应偏弱，并不起主要作用。VK2主要是肠道菌群产生，这是人体VK重要来源和主要效应基础。VK3，4主要是人工合成VK制剂。因此肠道菌群平衡，避免肠道菌群失调或大量杀灭（抗生素，防腐剂等），对凝血机制平衡也十分重要。临床我们对AUB病例常查凝血因子水平，结合临床表型综合分析，对有效控制AUB多获良效。VK依赖性凝血因子缺陷，在我们临床病例中常可看到。甚至的反复流产病例中也不少见，部分VK依赖性凝血因子缺陷孕后被低专业医生反复滥用低分子肝素导致出血而流产者我们病例中不乏见到。（13）香豆素类污染因素 香豆素类成分污染在现实生活并不少见，香豆素类是鼠药常见主要成分，也是抗凝剂华法令主要成分。由于鼠药中毒，有意或无意或意外摄入鼠药导致异常出血或AUB的病例每年都可以看到。香豆素类在植物成分中也常见，一些中药也含有香豆素类。食物添加剂如香精类也含有香豆素类。这些都增加AUB风险或成为AUB的诱因之一。我们多年前遇到13岁女孩服鼠药而致大量子宫出血，AUB的病例。部分青春期前及青春期女孩内膜增生过长也常见，主要是饮食生活因素，环境内分泌干扰物不断摄入等影响，以及代谢问题及高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展相关。在这些病例中孕激素不足及孕激素抵抗十分普遍。（14）正确理解植物雌激素效应 阻止普通人群内膜增生过长有效的方法植物雌激素对抗，对乳腺及内膜增生植物黄酮类成分（植物雌激素）通过雌激素受体调质机制达到对抗环境或内源性雌激素刺激内膜增生的效应。植物雌激素黄酮类成分十分普遍，是许多中药的有效成分之一，止血活血抗衰与抗血管内皮损伤等作用广泛。正确理解植物雌激素效应，请参若光医学公众号相关文章。植物雌激素是雌激素调质，因此，只有当内源性雌激素水平不能发挥作用或低于正常水平时，植物雌激素能过受体才会发挥雌激素效应。否则植物雌激素对内源性雌激素效应具有拮抗性，从而达到改善内源性内分泌激素效应的调节作用。同时植物雌激素黄酮类（双酚环类）药理效应多个方面，也不仅仅只是雌激素受体作用这一个环节。因此，豆浆含有极少量大豆异黄酮并不能增长内膜。只能起到弱的乳腺和子宫及内膜保护效应，更不会刺激子宫肌瘤生长。许多对化学药理的无知导致误区和误传，望文生义而以讹传讹。（15）EMS相关AUB AUB是EMS最常见，最广泛出现的主要症状之一，也是EMS病理生理的结果必然。即孕激素抵抗，雌激素介导免疫炎症反应机制为核心。EMS主要病理就是孕激素绝对不足或相对不足，及孕激素抵抗。我们临床观察与分析认为，孕激素绝对或相对不足及孕激素抵抗，单一雌激素作用机制，在多数AUB病例中存在。排卵前出血，围排卵出血，或无排卵功血等均与孕激素抵抗或孕激素效应缺失有关。EMS常合并细胞免疫缺陷及体液免疫强化，慢性炎症及EMS相关炎症及上行感染常见，炎症与MMPs因素也是EMS相关AUB常见原因。各类内膜炎症或感染性原因，导致炎症侵润，大量MMPs及水解酶释放和炎症反应，导致内膜崩解和稳定性下降而出血。前列腺素是EMS病理生理重要一环，前列腺素在围排卵，经前期及经期大量合成转化是EMS诸多症状的原因。子宫内膜含有大量前列腺素，也是血小板通路前列腺素合成转化重要场所。前列腺素参与炎症的反应，同时介导雌激素合成与转化，参与内膜崩解与脱落，止血凝血和炎症反应，在组织间隙与基质细胞，血管内皮及出血凝血免疫炎症反应中发挥作用。EMS患者存在纤溶，也易合并凝血因子缺陷。遗传性或获得性凝血因子缺陷常伴发月经过多或AUB发生，凝血机制纤溶，或小血管易栓高凝等均与雌激素效应相关。同时经前螺旋动脉压缩纡曲与血栓形成也是内膜崩解坏死脱落的机制之一。EMS相关肠道菌群失调及VK缺乏，VD和钙质不足，长期焦虑与睡眠不好相关皮质醇慢性应激性增加，VC消耗不足等，均与EMS易出现AUB相关。（16）子宫腺肌症相关AUB 同时环境内分泌干扰素强化了雌激素介导致免疫炎症反应，强化了孕激素抵抗效应。因此内分泌干扰物与子宫内膜异位症EMS和腺肌症最为密切相关。而EMS和腺肌症等分子病理生理机制与进展，与人体衰老机制的各个环节与病理效应均密切相关。因此，王若光教授多年前就提出，子宫内膜异位症EMS和腺肌症等病理进展，就是最经典的衰老模型，人体EMS和腺肌症的病理进展，就是微观人体生殖衰老与免疫炎症纤维化进展的经典演示。王若光教授说，即使没有子宫内膜异位症EMS的女性，35岁以上所表现的生殖相关衰老进展与表现，也符合EMS的表型证据链。人体自然以生殖为中心的衰老也是EMS病理的经典展现。人体衰老或年龄上升相关的胚胎质量异常，如经典的21三体发生率随年龄上升而上升等各类年龄相关的妊娠丢失率上升等均提示了这些病理与EMS病理状态的相符性。因此，环境内分泌干扰物也是胚胎异常，配子异常，流产物绒毛CNV异常等的可能始因之一。研究和理解子宫内膜异位症EMS，对理解生殖衰老与生殖病理，特别是理解AUB发生机制，理解孕激素在子宫内膜稳定，免疫炎症，分泌转化，蜕膜化过程的机制，促黄体生成素及卵泡效应，颗粒细胞功能与转化类固醇能力与通路，线粒体功能和内质网功能及代谢免疫炎症网络与自噬机制等，以及孕激素效应和孕激素抵抗病理，低雄综合征，高雌综合征等病理交织，在自然衰老与EMS病理性进展中，相互交织，共同形成复杂网络。王若光教授说，所有AUB或任何形式的AUB子宫异常出血或宫颈出血或息肉出血，均可以看到或找到EMS的踪迹。孕雄雌协调与内膜稳定转化，炎症趋势化及基质金属蛋白酶（MMPs）及胶原稳定相关的内膜基质崩解是AUB发生主要机制。同时由于血管炎症，以及子宫平滑肌硬化或腺肌化或纤维化或肌瘤化现象，导致子宫内膜血窦闭合和宫缩机制影响，以及雌激素介导血管大量生成及小血管管腔硬化及炎症改变及收缩机制缺陷，内膜孕激素缺陷或抵抗所致分泌转化不足炎症纤维所致块样脱落，以及内异症相关的内膜深层脱落等因素，血管断端及孕激素抵抗和孕雄雌效应缺限，基底层修复不足或缓慢所致血崩等是腺肌症大量出血AUB的主因原因。腺肌症相关的大量异常出血十分常见。孕激素严重缺乏及严重抵抗效应，宫缩机制与修复机制与小血管增加及炎症机制等导致反复AUB异常出血。当存在环境内分泌干扰物，特别是常见的香精类添加剂等影响时，会进一步影响凝血机制和止血机制。以及胃肠道长期慢性炎症及Cronh样病理，导致止血机制进一步紊乱。（17）内分泌与内膜交织病理AUB 在临床实际的AUB诊疗及病理生理分析中，AUB常是一种复杂状态。内分泌紊乱，卵泡发育及排卵节律紊乱常见于卵巢功能减退或早衰病例。卵泡发育节律紊乱，排卵不规则，或卵泡发育过早等常导致月经周期紊乱，导致轴腺靶生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化紊乱。同时此类患者易合并围排卵期，或排卵前出血。或经期卵泡发育等现象。失黄素化现象在卵巢功能减退或早衰病例中也十分常见，失黄素化囊肿产生雌激素而一直无法黄素化产生孕激素，必然导致子宫异常出血。排卵前，围排卵，黄体期，黄体功能不足相关经前咖色，月经拖尾等症状一般提示黄体功能不足，与EMS孕激素抵抗或孕激素不足相关，内膜分泌转化不足，内膜脱落修复机制紊乱，或修复缓慢等，导致经期异常或淋漓出血。盲目黄体酮催经扰乱月经周期及卵泡发育节律导致新的紊乱性AUB在临床也较常见，主要是孕酮制剂使用时没有清晰判断卵泡发育规律，或没有检查性激素6项，或性激素6项检查结果质控不好不准确等，导致孕酮催经使用过程中卵泡发育，排卵前孕激素负反馈导致排卵期LH高峰不足或被抑制，从而导致卵泡囊肿，黄素化或失黄素化囊肿，导致内分泌失序化而内膜失去增生到分泌的规则进程而异常出血。核心仍然是孕激素抵抗及孕激素相对或绝对不足有关。孕激素方法持续调整合理的周期是必要的。我们长期的临床实践发现，低雄及低雄综合征现象在女性中并不少见。临床一直浮浅认知高雄，无法更深理解高雄产生的背景，通路及遗传学机制。将高雄与避孕药人工周期关联，这样十分愚蠢而无法获得真正帮助。真正有意义的降雄是建立生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，强化和促进自然排卵节律建立才能有效。低雄和低雄综合是我们首次提出，十余年来一直观察到许多病例存在低雄现象。低雄激素现象在临床并不少见。在卵巢功能减退，子宫内膜异位症，黄体功能不足人群中较多出现。低雄激素的相关表现与性腺衰老和生育力下降直接相关。我们（若光医学）提出低雄激素综合征，是指基础激素6项检测时，雄激素水平低于20ng/dl，这个水平或25ng/dl水平以下时，就会有卵巢功能减退，卵泡数量减少，黄体功能不足，或卵巢早衰现象。不仅仅是生殖系统因为低雄而表现明显病理变化，内膜可能存在增生过长，孕雄转化不足而经血量多或血崩现象，这多见于子宫内膜异位症病例；或内膜受损时生长因子不足而薄型内膜或宫腔粘连。雄激素不足时，人整体表现为缺乏激情，郁闷不乐，失眼，多梦，乏力等表现。低雄综合征——女性脸黄，黄褐斑。或轻度或不同程度贫血。黄脸面容是低雄综合征最典型表现之一。也是女性衰老最经典、最基础、最重要基础机制之一。这些跨系统多环节病理，如内膜增生过长，异常出血，经前期综合征，全身性疲劳，乏力，造血系统和黄褐斑机制，以及肝功能负担加重，肠道菌群失调及胃肠功能紊乱等，以及胆囊炎或结石等，血小板增高及血血小板通过NF-κB，HIF介导AA转化PGE通路，NR5α1（SF1）促进雌激素效应增加，孕激素抵抗，孕激素绝对不足或相对不足内膜转化不足，内膜增殖或过长，息肉及纤维化进展等，这些病理交织，成为低雄综合征生殖风险及内膜癌风险。情绪不稳定，焦虑失稳态，敏感易激，思虑过度，猜忌信任感下降。精神脆弱，程度不等失眠（精神内耗）或严重失眠，入睡困难，消化道敏感易泻，肠道功能紊乱或菌群失调，粘膜皮肤毛发干燥脱水失胶原，结缔组织慢性炎症，全身组织退行性变等均受影响，低雄伴随孕激素抵抗，孕激素抵抗带来的病理效应也可以称为低雄激素综合征一部分。孕激素抵抗，黄体功能不足，低雄综合征，高雌综合征，四者关联或相互交织存在。类固醇激素影响免疫，糖皮质激素抑制免疫，孕雄类似于糖皮质激素抑制免疫和炎症，孕激素并阻止前列腺素合成，雌激素强化免疫，介导免疫炎症反应，与前列腺素合成转化相互影响并恶性循环。低雄综合征与雌激素介导免疫炎症相互交织。凝血机制方面，糖皮质激素具有抗凝作用，孕雄雌具有促凝作用。自身免疫性疾病抗磷脂综合征APS与雄激素过度同化作用有一定相关，PCOS人群更多见APS。结缔组织病及混合性MCTD，与雌激素介导的免疫炎症有关。与雌介导相对，雄和孕激素可以减缓免疫异常与自身免疫疾病，低雄综合征与免疫炎症纤维化相关。子宫内膜异位症EMS由于长期黄体功能不足，LH水平偏低，或峰值不足，卵泡未破裂黄素化囊肿较为常见，同进雌激素水平较高，颗粒细胞合成转化孕激素不足，雌激素介导免疫炎症纤维化效应，或合并低雄综合征时，则受孕率下降，内膜容受性差，内分泌分泌转化不足，内膜息肉常见，蜕膜化缺陷而生化妊娠，或反复种植失败或胎停，流产等。孕激素的强大作用，在生殖生理和妊娠生理中一直被低估，这体现在黄体功能不足的病理中，黄体功能作为腺效应，强烈影响内膜转化。内膜转化与蜕膜化是妊娠的必备基础。（19）黄体功能及黄体维持中孕、雄，雌激素的作用 与现实已有理论和认知相比，黄体功能应该远超现有认知。黄体功能是轴腺靶协调，性腺排卵后颗粒细胞合成转化孕激素为核心。孕激素是黄体功能的不可或缺。孕激素的功能远远也不只是内分泌效应这么简单，对于免疫，炎症，代谢，衰老，卵母细胞保护，内膜转化分泌及蜕膜化，脱落修复重建均发挥重要作用。黄体维持中孕、雄、雌三者协调，均不可或缺。临床常见低雄（我们（若光医学）提出低雄综合征），临床表现为免疫炎症强化，体液免疫细胞炎症因子增加而细胞免疫缺陷，雌激素效应强化及介导的免疫炎症反应强化，如皮肤干黄，色斑，焦虑或精神亢奋，消化道敏感而菌群失调，胆汁排泄不畅，维生素D缺乏，以及维生素微量元素和锌等不足，红细胞寿命缩短或轻度贫血，或生长因子不足，组织细胞修复能力下降。而身体乏力及低体脂率，脂代谢异常。炎症纤维化进展而衰老加速等各系统器官均可影响。与孕激素抵抗及孕激素相对或绝对不足等相互关联。孕、雄、雌且以孕激素高水平维持2周左右是性周期特征，而受孕时，黄体支持到11周，接胎盘合成孕激素形成接续（这也是若光十几年前的讲课内容），临床国内许多医生学习并抄袭这些说法。黄体维持与功能水平，是妊娠成败及妊娠维持的重要基础。这也是不断重复的性周期中的一半时间不断为受精卵着床做重复准备的过程。这个过程如同百折不挠，周而复始，不断重复约30年以上，这也是卵泡发育与排卵后，自然的，必然的过程。这构成了女性独特的生殖生理周期与代谢和全身变化。黄体期的失去，提示衰老的进展，生殖衰老及生育力丧夫。人类生殖特征依赖于黄体期的建立与周而复始，这个过程的延续也是妊娠维持及孕育和生产，并强烈影响代谢与细胞功能。这是有机生命的形式之一。生殖也是生命的重要形式之一，虽然绝绝后数十年仍然女性生存，但相关生命质量无法与生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化建立时期同日而语。青春是万能的，最美好的生命过程，这其中，黄体期及维持就是不断绽放的花朵。这也是这个世界与人类社会的美好之一。孕激素抵抗，或孕激素相对或绝对不足，即是病理形式，也是衰老特征。雌激素诱导免疫与凝血，同时促进VEGF表达，在种植和母胎循环构建中不可或缺，雌孕雄和PRL一起对于内膜分泌转化和蜕膜化产生巨大作用，并对循环和代谢影响以适应或服用妊娠过程的母胎联系与营养供应。雄激素对生长因子，细胞活力，代谢与同化作用等参与生殖生理及妊娠生理全过程。同时影响红细胞和造血机能及组织修复等，雄激素也是生殖生理和妊娠生理不可或缺的因素。低雄相关的黄体功能不足及卵巢功能减退，以及炎症纤维化，体现于生殖衰老和妊娠失败的病理中。（20）产前高雄与低雄带来子代问题
——高雄与低雄均需要重视，不仅需要更加重视低雄问题。高雄激素带来的女性本人及终生代谢及生化影响严重决定生命和生存时间与质量。同时产前产后高雄对子代影响也是深远和广泛的。多囊卵巢综合征与子宫内膜异位症发病机制受到产前高雄影响，产后不同的子代临床后果及长久影响。
（21）产前睾酮暴露干扰胰岛素分泌并促进胰岛素抵抗 出生后的高雄激素血症和代谢紊乱与多囊卵巢综合征和产前暴露雄激素过量引起的其他疾病密切相关。在这种情况的动物模型中，该研究报告了睾酮治疗母亲所生的年轻雌性绵羊的胰岛素敏感性（IS）低于未暴露母亲所生的绵羊（对照）。这种较低的胰岛素敏感性在整个生殖生命中都保持不变。然而，尚不清楚出生后睾丸激素（T）异常水平的进一步下降是否源于产前暴露于睾丸激素。因此，研究评估了急性睾酮给药（40 mg）对IS和胰岛素分泌的影响，该试验是在26周龄（青春期前）之前切除卵巢的绵羊在40周龄（成年期）进行的静脉葡萄糖耐量试验中进行的，产前暴露于睾酮（T-雌性，n=6）或不暴露于睾酮（C-雌性，n=6）。无论是否接受急性睾丸激素治疗，C组女性胰岛素曲线下的增量面积均较大（P＜0.05）。急性睾丸激素治疗后，ISI复合物较低，仅在T组女性中。研究得出结论，产前暴露于睾酮会破坏胰腺对葡萄糖的胰岛素分泌，在这种情况下，进一步的高雄激素血症可能会降低胰岛素敏感性。怀孕期间血浆睾酮浓度升高可能会为女性胎儿提供异常的宫内环境，从而在生殖生活中导致多囊卵巢综合征（PCOS）。在大多数情况下，PCOS携带高雄激素血症，但也存在代谢紊乱，如相对高胰岛素血症和胰岛素抵抗，这两个特征易患心血管疾病，。降低的胰岛素敏感性促进胰腺释放更多的胰岛素，以补偿和实现其生物学效应。PCOS患者雄激素与胰岛素之间的关系值得更多的了解，以了解该综合征的病理生理学。胰岛素可以通过涉及卵巢和肾上腺中胰岛素受体底物1（IRS-1）的复杂分子机制增加循环雄激素。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可以将高胰岛素血症降低至正常水平，但也可以降低高雄激素血症，。然而，关于睾酮对胰岛素分泌的影响以及它是否参与PCOS代谢状况的发病机制知之甚少。当游离睾酮浓度较高时，被诊断患有PCOS的成年女性的胰岛素抵抗发生率较高，这表明血浆睾酮浓度对胰岛素抵抗有有害影响。体内和体外已经报道了睾酮对胰腺组织的不同作用，因此很难预测睾酮对胰岛素分泌的确切作用。据报道，男性睾丸激素对胰岛素分泌有刺激作用，其中较低的睾丸激素水平与胰岛素抵抗有关。胰腺组织体外暴露于睾酮会增加胰岛素的合成和分泌，而性腺切除术会减少雄性大鼠的这两个过程，这表明雄激素对胰腺β细胞功能有直接影响。在胰岛β细胞中缺乏雄激素受体（AR）表达的βARKO雄性小鼠中，观察到葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。此外，二氢睾酮（DHT）充当促胰岛素剂。此外，据推测，睾丸激素对胰腺β细胞具有保护作用，可能是由雄激素受体介导的。因此，睾丸激素可能具有支持或有益的作用胰腺分泌胰岛素的作用。猴子和绵羊的后代在出生前暴露于过量的睾丸激素，表现出编程效应，最终导致出生后的胰岛素抵抗，。在PCOS动物模型中，睾酮对胰岛素抵抗的作用尚不清楚。为了探讨产前雄激素暴露和成人高雄激素血症对胰岛素的影响，我们研究了在卵巢切除术的母羊中单剂量睾酮前后的胰岛素分泌和敏感性，这些母羊在产前暴露于和未暴露于睾酮。这篇实验文章研究为产前睾酮暴露干扰胰岛素分泌并促进胰岛素抵抗提供了证据。（22）AUB=PCOS+ESM，=孕激素抵抗，=孕激素在内膜和生殖中强大作用 在我们（若光医学）长期的临床实践中，子宫异常出血（AUB）最常见于子宫内膜异位症（EMS）病例中，青春期女性发生AUB时需要注意是否存在痛经，经量多，或内膜增生过长现象，以及产前母孕妊娠时情况调查。产前低雄影响与产后女胎青春期及其后发生EMS风险增加。育龄期女性发生AUB时，也要注意根据表型证据链及相关检查确认是否存在EMS。我们在临床中观察到，子宫内膜异位症EMS与子宫肌瘤，腺肌症，子宫内膜息肉等在病理生理上具有同向性。请参若光医学公众号相关文章（子宫内膜息肉，子宫内膜异位症，腺肌症与腺肌瘤，子宫肌瘤等为什么具有病理生理机制的同向性）。EMS病例常见低雄，如果低脂率高或体重偏高时，腺外E1醇转化因素导致内膜增生过长。在临床看到林奇（Lynch）综合征长期临床表现为EMS病理表型，同时长期低雄，全身性造血机能下降，胃肠道Cronh样肠病等。长期子宫异常出血AUB反复发作。PCOS病例出现AUB症状时，也要注意是否PCOS合并EMS可能。孕激素不仅仅作用于内膜，体现于性周期中的周期性循环变化，更是生殖机能具备和年轻态的代表与表现。也是人体炎症纤维化进展减缓的因素之一。目前为止，国际范围内对孕激素的研究仍然远远不够，我们在临床实践中观察到孕激素作用是多方面的，全方位的，不仅仅在生殖生理中。在妊娠维持中的强大作用，对母体妊娠保护性的代谢和免疫及出凝血机制的影响等也十分明显，
包括与雌孕一起协调下维持妊娠全部生理变化，参与所有妊娠病理过程。孕激素的相关研究特别是细胞生物学及分子网络层面研究有待进一步深入。在各种AUB出血中，孕激素均扮演重要作用。孕激素抵抗及不足是内膜稳定或崩解出血的主因。无论是妊娠出血或非妊娠出血，孕激素作用均是强大的和必备的。在妊娠维持过程中，孕激素也是必须的，孕激素效应及受体和代谢转化决定了妊娠进程和宫缩及分娩相关机制。（23）孕激素抵抗与PCOS合并EMS 当PCOS合并EMS时，孕激素抵抗更加严重，表现为难治性不孕，反复种植失败（RIF），EMS相关病理损伤（配子损伤，内膜病理，盆腔炎症反应等）同时合并糖代谢异常和糖尿病进展及肥胖等，进一步增加子宫内膜风险，增加内膜癌三联征（肥胖糖尿病高血压）进展及内膜病理。孕激素抵抗及孕激素相对与绝对不足与自身免疫性疾病，以及卵巢炎症纤维化进展相关。孕激素具有强大生理作用，最重要是免疫调节，阻止炎症纤维化，阻止前列腺素合成和转化，降低免疫反应和红肿热病渗出病理。孕激素对自身免疫疾病应该具有强大作用，孕激素抵抗，或绝对或相对孕激素不足是自身免疫性疾病发生的原因。高孕激素水平下机能对病毒感染等耐受性增加，炎症反应减轻。在我们观察到孕妇新冠病毒感染中，症状基本较轻，甚至无症状，但病毒持续存在较久，机体发热炎症等免疫反应明显弱于正常人群。（24）低雄内膜效应——内膜效应 王若光总结认为：低雄常见于PCOS误诊后，或促排卵而卵巢功能减退，黄体功能不足，或卵巢早衰，或子宫内膜异位症及腺肌症人群。王若光认为低雄是女性严重病理生理过程，是卵巢功能减退或早衰的重要提示。同时也是子宫内膜异位症病理生理的基础，低雄也是孕激素抵抗或孕激素相对、绝对不足的伴发症。雄激素与孕激素具有协同作用，低雄导致免疫耐受下降，雌激素效应相对放大，雌激素介导免疫炎症反应强化，孕雄不足时，卵巢纤维化进展而DOR（储备不足）。卵泡质量差，受损率高。子宫内膜容受性差，孕雄不足特别是孕激素抵抗或孕激素不足，内膜转化分泌不足，极易淋漓出血或子宫异常出血AUB如排卵前出血，或围排卵出血，或子宫内膜息肉，增加过长，炎症纤维化。宫颈息肉，蜕膜息肉也多见。低雄常见免疫异常，细胞免疫下降，体液免疫亢进，炎症纤维化进展。低雄必然导致造血机能下降，脸黄，贫血，生长因子和干细胞缺乏。同化作用下降。红细胞寿命缩短，铁提呈与铁死亡机制影响睡眠及色素斑。低雄伴随凝血机制异常，常见血小板计数增加，同时凝血机制呈纤溶和慢性炎症病理。低雄常易应激，皮质醇释放增加，焦虑不安，VD缺乏和钙质流失。低雄时宫颈粘液栓易稀释而上行感染风险增加，阴道上皮糖原增加，霉菌和HPV易感生增加。低雄易内膜增生过长伴孕激素抵抗时，合并炎症纤维化及增生过长则发生内膜息肉。低雄常见子宫肌瘤，人流术易伤内膜，组织与内膜修复能力差。宫腔粘连易感性内膜纤维化，容受性缺陷。低雄人群剖宫产后子宫下段伤口愈合不良，常易切口假腔。（25）糖皮质激素等药物影响出凝血机制 临床较常见看到病人使用糖皮质激素等，糖皮质激素强的松，甲泼尼松等，以及头孢类抗生素等均可增加出血反应。抗血小板药物如阿司匹林等也增加出血反应。其他凝血机制影响药物如香豆素类（鼠药）等，均可导致子宫异常出血。食物中影响凝血机制的种类也较多，如香菜，芹菜，樱桃，山楂等，或香精类也具有抗凝作用。（26）切口假腔相关AUB 切口假腔临床常见，这也是AUB原因之一，手术修复成功率不高，反复AUB出血治疗恢复并不容易。手术结合保守止血调经促进组织修复方法有帮助。凝血因子12缺陷是切口假腔发生及出血的可能原因之一。地诺孕素或曼月乐使用过程中，异常出血普遍。中西医结合方法结合地诺孕素或曼月乐使用，可以获得解决。地诺孕素或曼月乐使用中失黄素化囊肿常见，这也是必然AUB的原因之一。消除失黄素化囊肿，中西医结合方法才行。宫颈原因导致AUB主要是宫颈炎及息肉相关，并注意防癌筛查和定期检查。（27）长期或短期，或剧烈情绪应激AUB 临床常见一些病例，由于长期或短期，或剧烈情绪应激导致AUB，特别是剧烈应激导致AUB更常见。人体长期慢性或急性应激导致皮质醇大量释放，影响凝血机制在临床较为常见，有些吵架后出现AUB，或惊吓后来经或AUB，均与皮质醇大量释放有关。皮质醇大量或持续慢性释放消耗大量维生素C，因此ANB人群补充VC十分重要。必要时可以大量补充。减缓应激与孕激素补充反馈抑制皮质醇高支出是临床常用有效方法。应激与皮质醇因素与AUB发生相关，剧烈应激或持续慢性应激导致皮质醇大量释放或慢性应激状态下皮质醇增加，也增加内膜出血风险。吵架或剧烈应激后诱发功血或流产等在临床经常看到。参考文献（略） 欢迎大家交流指正。
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