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👇 最近后台收到许多觅友咨询四代EGFR抑制剂的问题，距离我们上次盘点四代药已有一段距离，这期间药物研发进展信息频传，因此觅健科普君重新盘点了第四代肺癌靶向药的最新进度，觅友们可做参考。 01 药物开发“九死一生” BLU-945暂停临床试验 BLU 945是由美国Blueprint（蓝印）公司研发的一款口服、高选择性第四代EGFR抑制剂，也是饱受期待、当之无愧的「明星」药物。然而，2024年1月初，在第42届摩根大通医疗保健年会上，Blueprint表示停止对BLU-945和BLU-451进一步投资。 这个消息一出，资讯比较发达的觅友们都很难过，因为这意味着两款药物几乎等于“被放弃”。要知道，在这之前，大家接收到的信息基本都是BLU-945所向披靡的好消息。 早在2020年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）就曾报道了BLU-945的潜在优势[2]。 在细胞试验中，BLU-945能够「三管齐下」，同时抑制携带EGFR经典突变（19号外显子缺失或21号外显子的L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的三重突变的细胞。 T790M突变以及C797S突变是什么呢？这些都是EGFR靶向药物的耐药机制。 中山大学肿瘤防治中心洪少东教授曾用了一个很形象的比喻来介绍耐药机制，如同肿瘤细胞在原来EGFR的高速公路上开辟了新的「天桥」或「隧道」，使得原来的靶向药无法继续作用，产生了耐药。 目前，第一代和第二代EGFR-TKI药物耐药机制以T70M突变为主；而第三代EGFR-TKI药物耐药机制则以C797S突变为主[2]。 欲了解详细的耐药机制，可点击《肺癌患者碰到靶向药耐药“死胡同”该何去何从？免疫治疗可破局》进行阅读哦！ 与第一代（厄洛替尼、吉非替尼）和第三代（奥希替尼）EGFR-TKI相比，BLU-945对肿瘤细胞的杀伤力显著提高！ 而在动物试验中，BLU-945也显示出了良好的获益。 针对携带三重突变的患癌小鼠，与安慰剂情况类似，使用奥希替尼单药治疗后，小鼠体内的肿瘤体积仍旧不断增大。 而使用BLU-945单药治疗或BLU-945联合奥希替尼治疗后，情况发生了好转！ 与对照组或奥希替尼组相比，BLU-945单药治疗后，小鼠体内的肿瘤体积基本保持稳定或略有缩小； BLU-945联合奥希替尼治疗后，小鼠体内的肿瘤体积缩小，随着治疗时间的延长，肿瘤完全消失。
图片来源：参考文献[1] 在去年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，BLU-945的研究结果同样令人惊艳[1]。 SYMPHONY是BLU-945的一项关键I/II期研究，旨在评估BLU-945单药或联合奥希替尼治疗，EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性[1]。 BLU-945单药治疗
图片来源：参考文献[1] BLU-945单药治疗疗效结果显示，第15天的ctDNA检测结果显示，超50%患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度均显著下降，其中4例患者使用BLU-945单药方案后达到了部分缓解。
备注：QD=每日一次；BID=每日两次 图片来源：参考文献[1] BLU-945联合奥希替尼治疗
图片来源：参考文献[1] BLU-945联合奥希替尼疗效结果显示，第15天的ctDNA检测结果显示，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降。 在BLU-945剂量递增的过程中时，能够观察到患者肿瘤体积缩小，其中4例患者使用BLU-945联合奥希替尼方案后，达到了部分缓解。 可见，BLU-945联合奥希替尼方案有效解决了奥希替尼等EGFR靶向药物的耐药问题。
备注：OD=每日一次；BID=每日两次；OSI=奥希替尼 图片来源：参考文献[1] 然而往日荣光只能潦草回顾：高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。这也是Blueprint宣布不再投资BLU-945的主要原因。 02 BDTX-1535 突破耐药性的新武器 但是觅友们别失望！药物研发“九死一生”，不就意味着还有众多新药正在开发吗？四代药的研究依旧是如火如荼！在最近，又一颗「明日之星」冉冉升起——BDTX-1535。 BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。 最近举行的AACR会议，公布了BDTX-1535研究数据。
临床前研究数据显示，BDTX-1535对C797S和多种罕见EGFR突变具有较低的半数抑制浓度（IC50），而对野生型EGFR的IC50极高。这意味着BDTX-1535在抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤较小，从而降低了相关不良反应的发生。 值得注意的是，BDTX-1535的临床前研究并未展示对T790M突变的数据，这引发了一些关于其对T790M突变疗效的疑虑。觅健科普君也将持续期待后续发展，第一时间披露该药物信息！ 03 剩余20款四代药在研信息 1.U3-1402 在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，U3-1402更新了其在EGFR突变非小细胞肺癌患者当中的疗效。其中有209例患者是已经对第三代EGFR抑制剂及铂类化疗耐药的患者，整体缓解率接近30%！ 2.JNJ-6372（JNJ-372） I 期临床试验研究结论：通过双靶点抑制，对 EGFR靶向药耐药后继发的多种突变类型，包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药，都展现了疗效，并且耐受性良好。 最新动态：2021年5月22日JNJ-372获得 FDA 批准，成为 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌首个治疗方法。同时，这款药物针对奥希替尼耐药的患者也显示出巨大潜力。（该药物及下文多款药物都正在进行临床招募，有意向的觅友可扫描下方二维码添加觅健招募君、查看符合临床进组的标准。让我们一起用更低的经济代价去拼搏更长的生存效益。） 3.ES-072 临床前研究结论：对EGFR（L858R，19del）和 EGFR T790M 具有抑制作用。 最新动态：目前，ES-072 正在中国进行 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 I 期临床试验。 4.TQB3804 临床前研究结论：对于因 C797S 突变耐药的患者，TQB3804 效果显著。除了可以解决奥希替尼耐药，还对一/二代靶向药耐药后的 T790M 双重突变有疗效。 最新动态：2019年10月，已正式步入临床 I 期研究阶段。 5.H002 临床前研究结论：一款具有广谱性（即涉及的范围或者种类比较多）和高选择性的第四代 EGFR 抑制剂，可用于精准治疗包括携带 C797S 突变的非小细胞肺癌的候选药物。 最新动态：红云生物在 2022年3月2日宣布 FDA 已同意 H002 的IND（研究中的新药）申请, 并将开始临床 I/IIa 期研究。 6.BPI-361175 临床前研究结论：BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。 最新动态：2021年2月25日，CDE官网显示，贝达药业 1 类新药 BPI-361175 用于治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期 NSCLC 等实体瘤的药品临床试验申请获得批准。BPI-361175 的 I 期临床试验正在中国招募患者，美国 I 期试验在 2022 年第一季度启动。 7.BLU-701 临床前研究结论：BLU-701具有对抗 EGFR 激活突变和 C797S 耐药突变的活性。 最新动态：于 2021年12 月10 日开始临床试验（NCT05153408）。 8.WJ13404 最新动态：日前，苏州君境生物 1 类新药 WJ13404 片申报临床（受理号：CXHL2200202/3）。 9.JBJ-09-063 临床前研究结论：JBJ-09-063 对导致第一/二/三代 EGFR靶向药耐药的EGFR突变肿瘤具有良好的抑制效果，尤其是与第三代 EGFR靶向药联用效果更好。 10.EAI045 临床前研究结论：EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的患者，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的患者。另外，EAI045 联合 PD-1 疗法可能是 T790M 和 C797S 突变耐药的新型抑制剂。 11.JBJ-04-125-02 临床前研究结论：JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。 12.CH7233163 临床前研究结论：与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰。 13.QLH11811 临床前研究结论：针对奥希替尼耐药。QLH11811 对 Ba/F3（EGFR 野生型，61nM) 和 A431(EGFR 野生型，440nM) 的 IC50 表现出良好的选择性。QLH11811 对 7 种耐奥希替尼 PDO 模型显示了良好的抑制活性。 14.BI-4020 临床前研究结论：BI-4020 在交叉耐药的 EGFR Del(19)/T790M/C797S 异种移植模型中，可有效抑制上述 EGFR 变异并诱导肿瘤消退。 2019 年，一项研究报道了 BI-4020 在 EGFR-Del19/T790M/C797S 突变型 NSCLC 模型中每日口服 10 mg/kg 的体内疗效测试。结果显示，BI-4020 诱导所有 10 个肿瘤模型的强烈消退，所有小鼠对这种治疗具有良好的耐受性。但进一步的临床前和临床研究有待开展。 15.DAJH-1050766 2022 年 1 月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正在开展 DAJH-1050766 片在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及有效性的剂量递增、开放的 I/II 期临床研究。 16.JIN-A02 JIN-A02 强烈抑制了携带ex19del/T790M/C797S和 L858R/T790M/C797S 的 Ba/F3 细胞系的细胞活性。JIN-A02 在双突变体（ex19del/T790M，L858R/T790M）和单突变体（ex19del，L858R）中显示出与奥希替尼相当的疗效。 17.HS-10375 表明对 EGFR C797S 顺式三突变和 C797S 双突变均有较强的抑制作用。目前国内正在开展一项评估 HS-10375 在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的 I/II 期临床研究。 18.LS-106 LS-106 对于 19Del/ T790M/ C797S 及 L858R/ T790M/C797S 三重突变有较强的抑制活性，细胞增殖实验亦验证了上述结果；此外，LS-106 对 19Del/T790M 突变细胞系的抑制活性与奥希替尼接近，进一步的小鼠模型实验中 LS-106 同样展示了对 19Del//T790M/ C797S 的抑制活性。 19.HJM-561 临床前研究结论：HJM-561 对于携带 19Del//T790M/ C797S 及 L858R/T790M/C797S 三重突变的细胞均有抑制活性，同时保留表达野生型 EGFR 的细胞。并且小鼠模型的 CDX 及 PDX 实验结果进一步证实 HJM-561 对于 19Del//T790M/ C797S 存在抑制作用，提示具有用于奥希替尼耐药后治疗的潜力。 我们相信，如此多种四代EGFR-TKI在研，相信接下来会继续有好消息传出！ |
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