王拥军：TIMELESS超时间窗溶栓试验的启示 | NEJM

替奈普酶等溶栓药一般在卒中症状出现后4.5小时内使用。一项将替奈普酶用于醒后卒中患者的试验提示，其安全性与卒中发病后4.5小时内应用溶栓药的安全性相似。对于大量未能在发病后4.5小时内到院的缺血性卒中患者，探索超时间窗溶栓治疗具有重要意义。

昨日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表TIMELESS试验结果（2月8日提前在线发表）。此项双盲、随机、安慰剂对照试验纳入发病后4.5~24小时，并且灌注成像显示有可挽救脑组织的缺血性卒中患者，对比替奈普酶与安慰剂疗效。结果显示，在这一时间窗内开始使用替奈普酶溶栓并未改善临床结局，也未增加有症状脑出血发生率。NEJM同期配发的由美国Weill Cornell医学院神经病学系副教授Dana Leifer撰写的社论指出，“试验结果初步提示，取栓治疗前使用替奈普酶溶栓，对于4.5~24小时时间窗内的M1段闭塞患者可能有益”。

《NEJM医学前沿》邀请首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授和熊云云教授解读此项研究。阅读NEJM论文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网或点击微信小程序图片。

从TIMELESS探寻超时间窗替奈普酶溶栓之路

熊云云，王拥军*

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心；中国卒中学会临床研究中心（国际）

*通讯作者

在过去的28年间，再灌注治疗（静脉溶栓及血管内治疗）一直是缺血性卒中治疗的首选，也是临床研究领域经久不衰的热点。静脉溶栓治疗临床可及性最高，其标准时间窗为发病4.5小时内，然而有67%~75% 的患者为不明发病时间的卒中或在4.5小时时间窗外到院[1]。WAKE-UP研究[2]证明了对未知症状发作时间但具有DWI-FLAIR影像学错配的急性缺血性卒中患者使用阿替普酶溶栓的有效性，从而确立了影像指导的不明起病时间卒中患者溶栓治疗的筛选标准。需要注意的是，该试验的理论基础是基于DWI-FLAIR影像学错配提示患者发病时间<4.5小时。

真正意义上的超时间窗溶栓研究探索则来自于EXTEND研究[3]，其通过灌注成像（CT/MRI灌注成像或DWI序列）和RAPID自动化软件识别可挽救的脑组织（半暗带），将阿替普酶静脉溶栓时间窗成功拓展到9小时。但是，在血管内治疗领域，晚时间窗取栓试验DAWN [4]和DEFUSE 3 [5]已经证实对灌注/缺血核心错配的大动脉闭塞患者在发病24小时内采取机械取栓治疗安全有效。与机械取栓治疗不同，静脉溶栓至今仍缺乏将治疗时间窗突破至24小时的3期临床试验证据。扩展静脉溶栓治疗时间窗的一个重要顾虑是颅内出血发生率的增加，其数据多来源于阿替普酶。

替奈普酶（tenecteplase，TNK）作为阿替普酶基因改造的新一代溶栓药物，具有半衰期长、对纤维蛋白结合特异性更高、单次推注给药等优势。近年来AcT [6]、TRACE-2 [7]、ATTEST-2 [8] 3期临床试验已经证实了TNK在4.5小时标准时间窗内非劣效于阿替普酶，且安全性相当。

千呼万唤始出来的TIMELESS（NCT03785678）试验，是目前发表的首个超时间窗替奈普酶静脉溶栓治疗治疗急性缺血性卒中的3期临床试验[9]。这是一项多中心、前瞻性、双盲法、随机对照临床试验，入组发病4.5~24小时内且基线NIHSS评分大于5的成年急性缺血性卒中患者，关键影像学纳入标准为MRA/CTA显示大动脉（ICA、M1、M2）闭塞且CT、MRI灌注影像显示有可挽救脑组织：（1）缺血核心体积<70 mL；（2）错配比≥1.8; (3)错配体积≥15 mL。

研究最终纳入了458名患者，其中TNK组228人，安慰剂组230人。结果显示TNK组90天功能结局mRS评分为3（1~5），安慰剂组为3（1~4），两组无显著统计学差异（校正的OR，1.13；95% CI，0.82~1.57；P=0.45）。实现90天的良好功能结局（mRS，0~2）的比例也无显著统计学差异（TNK组46% vs. 安慰剂组42.4%；OR，1.18；95% CI，0.80~1.74）。在安全性方面，两组的36小时内症状性颅内出血率和90天死亡率均无统计学差异。有趣的是，根据责任动脉闭塞部位进行的亚组分析发现，M1闭塞患者接受TNK治疗趋于更好的功能结局，未来需要更多的研究深入探索这一结果。

在该试验中，112家分中心多为可行取栓治疗的三级医院，因此TNK溶栓至取栓开始时间中位数仅为15分钟，比既往4.5小时内TNK桥接治疗临床试验EXTEND-IA TNK [10]中的该数据缩短了近2倍，并且绝大部分（77.3%）患者都接受了机械取栓治疗，这可能导致溶栓效应被机械取栓掩盖，从而一定程度上稀释了TNK超时间窗溶栓的有效性。但是，TIMELESS证实了在超时间窗使用TNK溶栓的安全性。我国开展的3期临床试验TRACE Ⅲ（NCT05141305）将探索替奈普酶在未计划取栓患者中的安全性与有效性，目前研究已完成516例患者入组，随访工作已经结束。另外，TIMELESS纳入美国和加拿大的试验人群，亚裔人群占比较低。中国的TRACE Ⅲ和澳大利亚的ETERNAL-LVO（NCT04454788）3期临床试验将为替奈普酶超时间窗溶栓在不同地域和人群中的应用提供更多循证医学证据。

在超时间窗领域，除急性前循环大动脉闭塞性卒中外，巴西正在开展的RESILIENT（或EXTEND-Ⅳ，NCT05199662）试验纳入非LVO的卒中患者，将探索该人群中替奈普酶在4.5~12小时应用的安全性和有效性。澳大利亚正在开展的POST-ETERNAL（NCT05105633）及中澳联合发起的TRACE-5（NCT06196320）将探究TNK在基底动脉闭塞性卒中患者中的安全性和有效性。这些研究同样值得期待。

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参考文献

1. Tong D, Reeves MJ, Hernandez AF, et al. Times from symptom onset to hospital arrival in the Get with the Guidelines--Stroke Program 2002 to 2009: temporal trends and implications. Stroke 2012;43:1912-7.

2. Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N Engl J Med 2018;379:611-22.

3. Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, et al. Thrombolysis guided by perfusion imaging up to 9 hours after onset of stroke. N Engl J Med 2019;380:1795-803.

4. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med 2018;378:11-21.

5. Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging. N Engl J Med 2018;378:708-18.

6. Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2022;400:161-9.

7. Wang Y, Li S, Pan Y, et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet 2023;401:645-54.

8. GF KM, Ford I, Wardlaw JM, et al. Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4.5h of onset: the second alteplase-tenecteplase trial evaluation for stroke thrombolysis (ATTEST-2). 15th World Stroke Congress, 10-12 October 2023, Toronto, Canada. International Journal of Stroke. 2023;18(3_suppl):3-420.

9. Albers GW, Jumaa M, Purdon B, et al. Tenecteplase for stroke at 4.5 to 24 hours with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2024; 390:701-11.

10. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med 2018;378:1573-82.

述评作者

王拥军，首都医科大学附属北京天坛医院院长，神经病学中心首席科学家、教授。担任国家神经系统疾病医疗控制中心主任、中国卒中学会会长、中华医学会神经病学分会主任委员、Stroke & Vascular Neurology杂志主编等职务。主要研究方向是缺血性脑血管病复发机制和干预策略，开创了短程双通道双效应脑血管病联合治疗方法（简称CHANCE），改写了全球脑血管病指南；揭示了脑血管病残余复发风险机制，研发了针对新机制新靶点的治疗药物，并实现产业化。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Circulation、Science Translational Medicine、Cell Stem Cell等期刊发表论文300多篇。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、省部级一等奖2项。获首批全国创新争先奖章（2017）、何梁何利科技进步奖（2022）等。

熊云云，主任医师、教授、博士研究生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科副主任，中国卒中学会临床研究中心主任、标准与指南研究中心主任。研究方向为急性缺血性卒中再灌注治疗及人工智能。以第一/通讯作者在Circulation Research，JNNP，Stroke等期刊发表SCI论文46篇，H index 27。主持国家自然科学基金3项及北京市科委“AI+健康协同创新培育”1项，入选世界卒中组织Future Stroke Leaders、北京市“青年海聚人才”及“北脑青年学者”。

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