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上一期讲解的肝胆特异性对比剂增强扫描临床解析，主要是通过使用和操作，介绍肝胆特异性对比剂增强的应用。 点击链接阅读：《肝细胞特异性对比剂增强扫描临床解析，一文读透！》 本期内容则是侧重于说明肝胆特异性对比剂增强的临床应用场景，也就是原理学、理论学上的。解释的是为什么要使用肝胆特异性对比剂，理论依据和原理是什么；哪些情况需要使用肝胆特异性对比剂及其临床获益在哪里？解释清楚了这个问题，大家才明白哪些情况是其适用的临床场景。关于肝胆特异性对比剂其名称、成分、药代动力学，上期讲过，本期就不赘述了。但是需要强调一点，适应症。 在钆塞酸二钠的说明书中明确写了其临床应用的适应症和适用人群及范围。 适应症：用于诊断，仅供静脉注射。 用 途 钆塞酸二钠注射液用于检测肝脏局灶性病变，在T1加权磁共振成像中提供病灶特征信息。有了这个信息很重要，它说明了钆塞酸二钠（商品名：普美显®，简称Gd-EOB-DTPA）主要的应用还是用于影像诊断。 适用范围 钆塞酸二钠的使用范围，主要是肝脏检查中。它又是一种磁共振对比剂，因此其适用的检查就是肝脏磁共振增强扫描。对于人群来说，不推荐用于18岁以下患者。因为该药在进行临床(I、II、III）期测试的时候，没有纳入18岁以下的患者。 药物相互作用情况 动物实验表明阴离子类药物，如利福平会影响肝脏对本品的摄取，从而降低本品在肝脏的对比增强效果。在这种情况下，本品的诊断效果可能会受到限制。目前动物研究尚无数据表明本品与其它药物的相互作用。 胆红素（>3mg/dl）或者铁蛋白水平升高会降低本品在肝脏的对比增强效果。如果对这些患者使用本品，在给予本品后应在60分钟内完成磁共振成像。 药代动力学 另外关于药代动力学需要补充的是钆塞酸二钠不能通过完整的血-脑屏障，当然它一般也不用于头颅增强扫描。该药不会在体内发生代谢，会被肾脏及胆道系统排泄。 一. HCC高危人群筛查意义 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）简称肝癌，是死亡率非常高的癌症。1990-2015年全球新发肝癌病例增长75%， 中国新发肝细胞（肝癌）占全球55%。中国肝癌居第四，死亡率占第三，五年生存率14%，术后转移/复发率60%-70%。   图1、2：图片来源自文献1 早期发现HCC癌前病变，是患者阻断其发生和获得根治可能的关键。筛查有助于HCC癌前病变的早发现、早诊断和早治疗，对提高HCC的整体疗效将起到积极的作用。 HCC高风险人群包括：
如何做好HCC的早发现、早诊断，就是要对人群进行分层管理，特别对于HCC高风险人群，应当及早开始筛查工作。建议对于HBV感染，年龄≥20岁，有肝硬化表现的人群应当定期筛查。 关于筛查方法，目前大部分情况下还是使用超声，因为其便宜、快捷的特点。但是高风险人群筛查发现直径小于2cm或者1cm的肝内结节或病灶，推荐进行超声造影或EOB-MRI进一步筛查。 EOB-MRI也就是使用肝胆特异性对比剂增强扫描对于鉴别LGDN、HGDN及早期肝癌有很大的价值。 二. HCC多步骤癌变及癌前病变 肝癌（HCC）的发展是一个逐渐多步骤的过程。  图3：肝细胞癌HCC发生发展过程 肝细胞癌HCC的发生发展的过程，主要表现为肝细胞去分化，同时伴随着新生血管的形成，导致肝细胞富血管化进而恶变的过程。 在HCC多步骤癌变的过程中，大致可以分为五个阶段： ① 再生结节（regenerative nodule, RN） ② 低级别不典型增生结节（low grade dysplastic nodule, LGDN）[也有翻译为低度异型增生结节] ③ 高级别不典型增生结节（high grade dysplastic nodule, HGDN）[也有翻译为高度异型增生结节] ④ 早期肝癌（early HCC, eHCC） ⑤ 典型肝癌 其中，HGDN虽无确切的恶性组织学依据，却具有明显的结构异型性和细胞异型性。另外一点则是有HGDN的患者发展为HCC的危险性较无HGDN患者高４倍，而LGDN发展为恶性的几率则明显较HGDN低。所以HGDN通常被认为是HCC的癌前病变。  图4：HCC的动态发展过程及OATP表达和血供的变化[3] 通过图4可以发现：从RN--LGDN--HGDN--早期HCC--典型HCC的发生发展过程中，OATP1受体表达逐渐降低，钆塞酸二钠摄取也逐渐降低。与此同时，病灶及结节的血供也在发生变化，动脉血供逐渐增加。而当肝脏结节呈现为非典型HCC影像表现（快进/快出）时，钆塞酸二钠摄取情况可以帮助鉴别/诊断“高风险结节”和HCC。图中的NHHN（non‐hypervascular hypointense nodules）表示非富血供但是在肝胆特异期表现为低信号的结节，也就是动脉期可能不强化，但是肝胆特异期表现为低信号的结节。 这是因为，HCC的血供变化发生得更晚，而早期的OTAP1受体表达下降出现得早，此时通过EOB-MRI增强扫描，可以在肝胆特异期检出病变。 三. 微小肝癌及早期肝癌 根据2009国际肝脏肿瘤共识小组建议，小肝癌(small HCC, sHCC)，指直径≤2cm的肝细胞癌，包括eHCC和spHCC。我记得我读书的那个时候，小肝癌的定义还是直径小于等于3cm的肝细胞癌。现在随着影像设备的发展和检测技术的进步，能够发现越来越小的病灶及早期病灶了。 微小肝癌（ micro hepatic cellular carcinoma, mHCC）则是比小肝癌病灶更小的，对于微小肝癌的定义，目前我国依据的是2011年版卫生部原发性肝癌诊疗规范的定义，单发肿瘤，瘤体最大径＜1cm为微小肝癌，2024版原发性肝癌指南定义为≤1cm。需要说明一下，mHCC很难取得病理诊断，因为其太小，穿刺的准确性很低，所以依赖于影像学诊断。 微小肝癌和小肝癌是早期肝癌的主要形式。关于早期肝癌（early HCC, eHCC）是指直径≤2cm的高分化且没有血管侵犯及远处转移的HCC。 进展期小肝癌（ small progressed HCC, spHCC）是指大多数为中分化的肝癌，并且伴有MVI（microvascular invasion, MVI）（微血管浸润）。 早期肝癌eHCC大部分都具有不典型的影像学表现，也就是所谓的“快进快出”，特别是动脉期大部分病灶不强化，为非富血供病变，给早期检出及诊断带来了不小的挑战。  图5：eHCC大部分不具备典型HCC的影像表现和特征 如图5所示，由于早期肝癌大部分病变比较小，动脉期如果没有看到强化，就很难检出（发现病灶）。上图中，动脉期、门静脉期都显示正常。而HBP肝胆特异期则发现了病灶。 四. EOB-MRI鉴别病灶 对于不典型的肝癌病灶表现，普通的MRI及MRI增强扫描鉴别有困难。而采用EOB-MRI由于是肝胆特异性对比剂，多了肝胆特异期，给鉴别诊断带来了一些新思路。 关于如何鉴别HGDN、eHCC等，可以利用磁共振扫描的多参数多模态结合EOB-MRI中的HBP进行鉴别。 以下鉴别诊断案例引用自参考文献5。  图6：HGDN的影像表现[5] 如图6所示，大家看图应该知道每个字母代表什么图，其中：A和B分别是平扫的同相位和反向位图；图C是T2WI（并没有做脂肪抑制）；图D是增强扫描动脉期；图E是动脉期图减去平扫蒙片图；图F是门脉期；图G是肝胆特异期HBP；图H是DWI高B值图。 文献用这个图来说明典型的HGDN的表现，其中可以发现平扫T1WI肝左叶发现稍高信号病变，T2WI病灶等信号。增强扫描动脉期无强化（没有发现病灶），肝胆特异期病灶呈典型的低信号，DWI高B值图病灶呈等信号。 所以，HGDN的表现主要是动脉期无强化，肝胆特异期低信号，DWI高B值无异常。  图7：eHCC的影像表现[5] 如图7所示，是早期肝癌eHCC的影像表现，其中A和B还是同反相位图，可以发现反相位图肝脏信号下降，说明可能有脂肪肝；C是T2WI；D是动脉期；E是动脉期减影图；F是门脉期；G是HBP；H是DWI高B值图。 可以发现平扫反向位图像上可以发现稍高信号的病灶，动脉期无强化，门静脉期也未见异常，而HBP可以发现病灶呈低信号，高B值DWI发现病灶呈高信号。 eHCC的表现概括为：动脉期、门脉期正常，HBP病灶呈低信号，DWI高B值图可以发现高信号。 通过这两个例子，大家可以发现HGDN和eHCC的共同点都是动脉期无强化，门脉期正常，肝胆特异期HBP发现低信号病灶。而eHCC在高B值DWI图像上可以发现阳性表现，而HGDN则没有。  图8：典型的HCC影像表现 而典型的HCC影像学表现和特征则不难诊断，如图8所示。可以发现T2WI上发现稍高信号病变，DWI高B值图呈高信号，T1WI呈低信号。增强扫描动脉期明显非环形强化，门脉期非边缘廓清，移行期及肝胆特异期病灶呈低信号，边界清晰。 而更早期的RN，则是在EOB-MRI的HBP表现为正常信号，也就是和背景肝脏信号一致。说明此时OATP1受体表达正常。 通过案例，发现EOB-MRI增强中HBP低信号对于检出eHCC敏感度是比较高的。 往期推荐，点击阅读   钆塞酸二钠 普美显® Primovist® 简明处方 【药品名称】 通用名称：钆塞酸二钠注射液 商品名称：普美显® Primovist® 英文名称：Gadoxetic Acid Disodium Injection 【成份】本品主要成份为钆塞酸二钠 【适应症】用于诊断，仅供静脉内给药。用于检测肝脏局灶性病变，在T1加权磁共振成像中提供病灶特征信息。 【用法用量】钆塞酸二钠注射液是一种即用型水溶液，无需稀释，通过大孔的注射针头或留置管（推荐用18-20G）静脉推注给药，注射速率约为1-2ml/秒。对比剂注射完毕后应使用生理盐水冲洗静脉内插管。钆塞酸二钠注射液成人推荐剂量为0.1ml/kg体重；因为缺乏安全性和有效性数据，因此本品不推荐用于18岁以下患者；老年人群及肝损害患者无需调整剂量。对于严重肾功能损害的患者需要谨慎使用。尽可能使用最低批准剂量。详见说明书。 【不良反应】最常观察到的药物不良反应（≥0.5%）是恶心、头痛、热感、血压升高和头晕。最严重的药物不良反应是过敏性休克。在罕见病例中曾观察到数小时至数日后迟发性过敏反应。绝大多数不良反应为轻到中度。详见说明书。 【禁忌】 对本品活性成分或相关任何辅料过敏的患者禁用。 【注意事项】 必须遵守磁共振检查的常规安全规范，使用对比剂的诊断流程应在接受恰当培训并充分了解正确操作方法的医师指导下进行；患者在检查前2小时内应禁食；患者注射完毕后应观察至少30分钟；使用本品可能导致类过敏反应/超敏反应或其它特异质反应，在下列情况下发生过敏反应的风险较高：有对比剂过敏史、有支气管哮喘病史、有过敏性疾病史；对于过敏体质的患者，必须经过非常仔细的风险-收益评估方可使用本品。 本品应避免用于急性或慢性重度肾功能损伤（肾小球滤过率< 30ml/min/1.73m2）和由于肝肾综合征所致的各种程度的急性肾功能不全的患者，以及肝移植围手术期的患者，除非诊断信息为必需的，且不能通过非对比增强MRI获得；肝移植患者因急性肾衰竭发生率较高，存在特殊风险。中度肾功能损伤（GRF 30-59 ml/min/1.73 m2）发生肾源性系统纤维化（NSF）的风险还不确定，因此本品用于这类病人时要加以警惕。当给予一种钆类对比剂时，不应超过推荐剂量并且在再次给药前留出足够时间使药物从体内清除。对于应用本品时已经接受血液透析的患者，可考虑在注射本品后短时间内进行血液透析，以加强对比剂的清除；但是对于那些未正在进行血液透析的患者，没有证据支持采用血液透析可以预防或治疗NSF。在有严重心血管疾病的患者中使用本品时应谨慎，详见说明书；肌内注射本品可能导致局部不耐受反应，故应严格避免肌内注射；对于妊娠期、哺乳期妇女，必须在进行认真的收益-风险评估后方可使用本品。研究报道显示，多次使用GBCAs后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性GBCAs相关报道较多，大环类GBCAs报道较少。脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用。 【药物分类】处方药 【药品上市许可持有人】 企业名称：Bayer Vital GmbH 地 址：51368 Leverkusen, Germany 【生产企业】 企业名称：Bayer AG 生产地址：Müllerstrasse 178, 13353 Berlin，Germany 【国内联系单位】 企业名称：拜耳医药保健有限公司 地 址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：010 59218282 热线：400-810-0360 传真号码：010 59218181 【说明书版本】 核准日期：2010年09月25日 修改日期：2024年01月15日 关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。 -仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用- PP-PRIM-CN-1381-1 |
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