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原创 刘宇佳 医学界内分泌频道 *供医学专业及非专业人士阅读参考
将供体胰岛与一种新型免疫调控蛋白同时移植，这样做或许可以获得糖尿病治愈…… 众所周知，1型糖尿病（T1DM）是一种自体免疫性疾病，患者胰岛细胞受到自体的淋巴细胞攻击后被破坏导致胰岛素分泌减少或缺失，从而引起血糖升高，对人体重要器官造成不可逆的损害甚至危及生命。 胰岛移植是目前临床治疗重症T1DM的最佳手段，但胰岛移植术后患者需要终生使用免疫抑制剂，由此易引起患者免疫力低下、容易感染，甚至可能导致癌症等相关并发症发生的问题令人忧心。 胰岛移植术后“危害重重”，可有破解之法？ 目前，国际上常用的胰岛移植方式是通过门静脉途径将供体胰岛移植至患者肝脏，此移植方式可能会带来一定危险，如局部血栓或者胰岛栓的形成可能会影响肝脏供血、胰岛细胞也可能因肝内特殊环境受到一定程度的损伤。且因其潜在的致瘤性，肝脏也不适合移植由干细胞来源的胰岛。 因此，如何在避免胰岛移植术后终生使用免疫抑制剂的同时，进一步提高胰岛移植的疗效及避免肝脏作为移植胰岛的载体成为了临床不懈探索的难题。 随着一项研究成果的出炉，这些难题终于来到了“迎刃而解”的时刻！ 5月14日凌晨，哈佛大学麻省总医院移植中心Ji Lei（雷骥）及James Markmann教授团队在囯际著名权威期刊Science子刊Science Advances发表题为《FasL microgels induce immune acceptance of islet allografts in nonhuman primates》的研究论文（图1）。
图1.文献截图 注：此项研究是雷骥及James Markmann教授团队与乔治亚理工学院Andres Garcia教授团队及密苏里大学Haval Shirwan和Esma Yolcu教授团队合作，在哈佛大学用非人灵长类动物（猕猴）进行胰岛移植研究完成。 最新成果出炉，“胰岛移植”新突破！ 研究结论显示，将供体胰岛与一种新型免疫调控蛋白同时移植，并用生物工程技术将其固化在由大网膜构建的微环境，不仅实现了移植术后受体无需长期服用抗免疫排斥药物，且成功地长期控制了T1DM。 研究将供体非人灵长类动物胰岛和表面嵌合了一种新型免疫调控蛋白（SA-FasL）的微囊泡混合后移植到糖尿病受体的局部大网膜上，术后受体仅需使用3个月单一免疫抑制剂，即可让移植的胰岛获得长期存活并成功治愈T1DM。 该研究的第一兼通讯作者的哈佛大学麻省总医院胰岛移植专家雷骥医生在论文中谈到该研究的突出点在于（图2）： 1）将一种修饰后的FasL蛋白用生物素嵌合在微囊表面，可以诱发与其接触的淋巴细胞程序性死亡，产生局部免疫耐受，从而保护胰岛。 2）微囊泡上的FasL具有招募调节性T细胞（Treg），并在局部产生免疫屏障的作用，由此保护胰岛免受淋巴细胞攻击。 3）采用生物工程技术，将混合后的胰岛和SA-FasL微囊固化在由大网膜构建的微环境里，不仅可避免传统肝内胰岛移植可能导致的肝损伤，也可避免肝内不利因素对胰岛的损害，从而使得胰岛细胞在大网膜微环境正常生存并发挥功效。 这些特点使移植术后的胰岛不仅能够长期、正常分泌胰岛素，同时也避免了移植术后终生服用二联或三联抗排斥药物对患者康复的影响。
图2.移植术式示意图 对于此项“重磅”研究，“医学界内分泌频道”特邀厦门大学附属翔安医院血液细胞治疗科陈教授深入对话，一起来聊一聊研究的意义与启示。 对话大咖 医学界：此项研究于今日凌晨正式发布，想请您介绍一下该研究的背景以及研究团队是如何设计研究的呢？ 陈教授 厦门大学附属翔安医院血液细胞治疗科 在世界许多国家，尤其是欧美国家，用胰岛移植技术治疗重症糖尿病已有10多年的历史了。这不仅是一项规范的临床治疗，同时也已经纳入了医疗保险付费目录。 2000年埃德蒙顿方案（Edmonton protocol）公布后，欧美及加拿大对临床胰岛移植开展了统一、规范、多中心的国际临床试验，不仅取得了可贵的临床经验，也达到了预期的临床效果，为治愈重症T1DM患者提供了最佳治疗方案。 Edmonton protocol的胰岛移植手术方式是将供体的胰岛通过门静脉输入受体肝脏，靠肝脏丰富的血循环为异体胰岛细胞提供生存环境，但是供体胰岛细胞和肝脏之间会互相损伤。更为重要的一点是，与所有的器官移植一样，患者不仅在围手术期需要接受副作用很大的多种抗排斥药，在术后同样需要终生服用二联或三联的抗排斥药物。为解决患者对所移植胰岛细胞的排斥、术后终身服用免疫抑制剂而引起免疫力减弱、造成机会感染，免疫抑制剂对胰岛细胞有毒性作用等诸多问题。改变胰岛移植的策略、提高胰岛细胞长期存活率与功能、减少或不使用免疫抑制剂，是目前临床胰岛移植需要进一步攻克的难关。 基于以上因素，哈佛大学麻省总医院以雷骥教授为主的团队设计了一个非常规的肝外移植载体路径，用生物工程枝术创造了一个微环境，并将胰岛和一个新型的免疫调节蛋白植入该微环境，以期建立供体胰岛局部免疫耐受，从而达到不需长期使用免疫抑制剂的目的。在非人灵长类动物模型上进行的实验取得了突破性的成果，成功治愈了T1DM模型猴。 雷骥教授团队于8年前就着手设计并开始了该研究的预实验，今天看到成果发表很开心，同时再次感到一项重大成果来之不易，真可谓是“8年抗战”。 医学界：该研究可谓是近十几年来在胰岛移植方面一重大突破。能否请您具体谈一谈，移植术后受体无需长期服用抗免疫排斥药物是如何实现的？ 陈教授 厦门大学附属翔安医院血液细胞治疗科 T1DM是一种自体免疫性疾病，是由于胰岛细胞被自身免疫T细胞攻击破坏，胰岛素分泌减少或完全丧失而产生的疾病。注射胰岛素是治疗糖尿病的方法之一，但并未从根本上解决自身分泌胰岛素的问题，许多严重且不可逆的并发症仍旧无法避免，因此胰岛移植是最佳治疗手段。 前面已提到异体胰岛移植的优缺点，这里就不再赘述。简单地说，将受体猴大网膜作为移植胰岛细胞的载体，并将供体胰岛细胞和嵌合有Fas-L的微囊泡一同移植在受体猴由大网膜经生物工程技术所构建的局部微环境是一个创举。免疫研究发现，Fas抗原是T细胞上的表达蛋白，Fas抗原激活后并与其配体相互作用可引起T细胞的程序性死亡。 在我们所创造的移植微环境内，微囊泡上的Fas-L和T细胞膜上的Fas结合后，启动了T细胞的程序性死亡，阻断了T细胞对异体胰岛细胞的攻击，从而保护了供体胰岛细胞存活而使其具有不断分泌胰岛素的功能。与此同时，我们的研究还发现，移植在胰岛细胞周围的FAS-L还吸引了更多的Treg,这进一步抑制了局部免疫反应。和对照组相比，含有Fas-L微囊泡的猴仅需要短期使用单一的免疫抑制剂，即可维持所移植的胰岛细胞功能正常。 该项研究成果是理论上的新应用、技术上的新突破。到目前为止，在围手术期使用如此低毒性且种类单一的免疫诱导方案，而术后却获得如此成功的长期血糖控制，且无需长期使用任何抗排斥药物，尚为这个领域的首次。这为临床使用胰岛移植方法治愈糖尿病提供了一个新的途径和科学依据。 医学界：与既往研究相比，该研究的独特性和优越性体现在哪里？是否存在一定的局限呢？ 陈教授 厦门大学附属翔安医院血液细胞治疗科 该研究的独特性和优越性在于： 在手术当日采用局部无副作用的免疫诱导，从而避免了目前受体需要术前数天就开始接受全身大剂量且具有很强副作用的免疫诱导方案。 选择了不同的移植载体器官——大网膜，从而保护了身体重要脏器——肝脏的功能。 避免长期使用免疫抑制剂，避免了胰岛移植受体自身免疫系统受全面抑制引起的感染甚至肿瘤发生的可能性，也避免了免疫抑制剂对肝肾功能和所移植胰岛细胞的损害。 以上优越性对提高胰岛细胞分泌胰岛素的功能、保护重要脏器、延长患者的生存期、提高胰岛移植患者的生活质量具有重要意义。 关于局限性： 我们所采用的非人灵长类动物糖尿病模型是在注射化学药物链脲佐菌素（Streptozocin）后引起的糖尿病，而人类T1DM是自身免疫性疾病，所以将之而转化为临床应用后的结果需要进一步论证。我们的疾病模型虽有不完美之处，但这是目前糖尿病实验研究的标准方法。 医学界：能否请您介绍一下，这项研究对临床上胰岛移植会有怎样的提示意义？除了胰岛移植，您认为此研究结果是否对其他器官移植有启示？ 陈教授 厦门大学附属翔安医院血液细胞治疗科 此项成果是在非人灵长类动物模型上实现的，所以对临床胰岛移植具有最为直接的指导意义。据了解，基于该研究结论已成立了一家生物科技公司对这一成果的应用进行推广，一个多中心临床胰岛移植研究正在计划实施中，同时几个相关的非人灵长类动物实验正在进行中。 这一研究成果不仅可指导目前临床异体胰岛移植的进一步研究，扩展来讲的话，该成果对由干细胞分化为胰岛细胞治疗糖尿病的方案，以及其它细胞移植如肝细胞移植治疗肝衰竭、神经细胞移植治疗神经损伤都提供了新的策略、新的思路。 目前国内的研究中心，包括厦门大学附属翔安医院在内对胰岛移植研究都很有兴趣，并在积极推进这一研究的应用。希望这一重要研究成果可以为人类胰岛移植带来革新，给糖尿病患者带来第二次生命。 *特别鸣谢哈佛大学麻省总医院移植中心雷骥教授、厦门大学附属翔安医院血液细胞治疗科陈教授。
雷骥教授 参考文献及链接： [1]Lei et al.Science Advance 2022.https://www./doi/10.1126/sciadv.abm9881 本文首发丨医学界内分泌频道 本文作者丨刘宇佳 本文审核丨厦门大学附属翔安医院血液细胞治疗科陈教授 责任编辑丨曹前 - End - |
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