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翻译：程申箎 编辑：王帅 介绍 ABI 是一个严重且重大的健康和社会经济问题，伴随着高发病率和死亡率。 大量的临床和实验研究证明 ABI 代表与许多病理生理过程相关的复杂生化级联，其不限于影响多个远端器官和系统功能的中枢神经系统。在所有潜在的靶器官中，肺部似乎是最脆弱的，会出现各种临床综合征，例如呼吸机相关性肺炎、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）和神经源性肺水肿（NPO）。双向脑肺相互作用的病理生理学是多因素的，涉及炎症级联、免疫抑制和自主神经系统功能障碍。除了“爆炸学说”和“肺小静脉肾上腺素能超敏反应”学说（结合静水压和高渗透性机制导致ALI）之外，“双重打击”学说也被提出来解释ABI的病理生理学。引起的 ALI 作为全身炎症反应似乎在 ABI 患者肺损伤的发病机制中发挥着不可或缺的作用。“双重打击”理论是指炎症介质对 ABI 患者的全身影响，它创造了一个全身炎症环境（“第一次打击”），使颅外器官容易受到放大炎症的二次手术的影响，例如机械通气（MV）、手术和感染，即“第二次打击”。 “肠道微生物群”一词是指居住在肠道中的高度复杂的微生物群落，涵盖代表至少 4000 个不同物种的 1000 多种微生物。这些微生物与其宿主存在激素共生关系。近年来，人们对生物医学研究的兴趣日益浓厚，因为人们认识到肠道微生物群构成了一个重要的超有机体，并且其本身就是一个有可能影响宿主各种生理功能的器官。事实上，过去几十年的新证据表明，大脑、胃肠道 (GI) 及其微生物组之间存在“看不见的”双向通信网络。这种通讯系统似乎控制着免疫反应、胃肠道功能、大脑功能、行为和压力反应。 此外，除了这些过程之外，肠道-微生物组-大脑（GMB）轴内的相互作用似乎在各种疾病的病理生理学中发挥着关键作用，包括阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、炎症性肠病、糖尿病和肥胖症。ABI 也是一种病理实体，会对肠道微生物组和肠道功能产生负面影响。 多项研究现已证实，即使在健康、无症状的个体中，微误吸或胃食管反流也很常见，导致微生物在肺泡定植。正如实验模型和患者队列所证明的那样，肺部微生物组的组成与宿主的免疫反应密切相关，并且可以影响健康结果。据报道，肺微生物组调节免疫细胞中的基因表达，导致各种免疫细胞分子的上调。包括白细胞介素(IL)-5、IL-10、干扰素 γ (IFN-γ)、C-C 基序趋化因子配体 11 (CCL11)，并促进 Toll 样受体 4 (TLR4) 依赖性反应肺巨噬细胞。 近年来，新出现的实验和流行病学证据强调了肠道微生物群与肺部之间至关重要的相互作用，称为“肠-肺轴”。由饮食、疾病或医疗干预等因素引起的肠道微生物组成的改变与免疫反应的改变和气道稳态有关。随着多种肠道微生物衍生成分和代谢物（包括作为关键免疫系统调节剂的短链脂肪酸（SCFA））的发现，肠-肺轴的重要性变得更加明显。事实上，肠道菌群失调会损害肠道屏障的完整性，可能导致细菌移位、持续炎症、肺损伤和肺纤维化。 在本综述中，我们的目的是通过尝试发展“双重打击”理论，进一步阐明 ABI 患者中 ALI 的病理生理学，并根据支持 ABI 存在的最新实验和临床数据提出“三重打击”假说。肠-肺轴。 具体来说，我们提出，除了交感神经亢进、爆炸理论和双重打击理论之外，ABI 背景下的生态失调和肠道功能障碍会激活肠肺轴，导致现有 ALI 的发展或进一步恶化，这构成了“第三次打击”。 ABI 患者 ALI 的病理生理学 爆炸伤理论 解释脑损伤患者ALI 病理生理学的最常提出的理论之一是“冲击波损伤”假说，该假说提出颅内压突然升高后交感神经激增会触发血管内压暂时升高，从而导致血管损伤。肺泡毛细血管膜。 NPO 的发展可归因于静水压（如肺/血浆蛋白比率低所示）或高渗透性机制（由肺血管外空间中蛋白质积累增加所支持）。 实验研究进一步证实了显着的交感神经放电与 NPO 之间的联系，该研究表明，在损伤发生前给脑损伤大鼠施用 α-肾上腺素能拮抗剂可以预防高血压反应并减轻随后的肺损伤（图 1）。 双重打击理论 除了“爆炸理论”之外，全身炎症反应似乎在 ALI 患者肺损伤的发展中起着至关重要的作用。事实上，脑损伤在主要事件发生后几分钟内会促进进一步复杂的生化、细胞和代谢变化，主要是由组织和细胞损伤引起的，这种变化甚至可以在最初的损伤启动和维持神经炎症和细胞损伤后持续数年。不同持续时间的神经退行性过程导致继发性脑损伤以及远处器官和系统的损伤。 对 ABI 患者和动物模型的临床和实验研究表明，大脑内存在广泛的细胞和生化级联反应，导致促炎细胞因子的产生。由于血脑屏障（BBB）受损，这些细胞因子被释放到体循环中，引发炎症反应（图1）。的确，与几种炎症性疾病类似，BBB 失调被认为是 ABI 病理生理学的核心，发生在原发性损伤后数小时内，并且似乎是双相的。BBB 功能障碍可能是原发性脑事件的直接机械后果，或者是导致继发性损伤的持续适应不良炎症和细胞过程的结果。颅内促炎细胞因子的产生可能与小胶质细胞和星形胶质细胞的激活有关。小胶质细胞是大脑中常驻的巨噬细胞，在 ABI 后不久就会经历形态和功能激活。它们产生各种促炎分子，包括 IL-1、IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α。实验研究强调，在中度弥漫性创伤性脑损伤 (TBI) 模型中，原发性损伤后 3-9 小时皮质内的 IL-1β、IL-6 和 TNF-α水平达到峰值。这些发现得到了临床研究的进一步支持，证明TBI 后头两天内 IL-6、IL-10、IL-8、TNF-α和 c-c 基序趋化因子配体 2 的水平升高，然后在几周内逐渐恢复正常。这种细胞因子已被证明可诱导星形胶质细胞增生并进一步刺激小胶质细胞激活和轴突功能障碍，表明激活的免疫与急性 ABI 之间存在不可分割的关联。 此外，小胶质细胞激活显着导致 BBB 破坏，从而使介质释放到体循环中。这些过程可以解释在孤立性 ABI 患者中观察到的颅外器官功能障碍。 据报道，关于肺部神经炎症和全身炎症的后果，严重BI 患者的支气管肺泡灌洗液 (BAL) 中细胞因子水平升高。此外，一项针对 IL-8 水平升高且接受脑死亡患者肺移植患者的研究经历了移植物功能障碍、早期受者死亡和预后不良。此外，最近的一项研究在创伤性脑损伤后的前 6-8 小时内以及进入重症监护病房 (ICU) 后的第 3 天和第 7 天检查 BAL，结果表明入院第 3 天时选定的凋亡因子浓度显着升高以及脑事件后第 7 天。几项实验研究进一步证实了这些发现。在实验诱发脑出血的动物模型中，存在相当多的神经炎症，其特征是脑和肺中细胞内粘附分子（ICAM）-1和组织因子的显着表达。作者指出，这些介质的肺部表达与肺部结构变化相关。卡尔索特拉等人在动物模型中观察到，在开始 BI 24 小时后，炎症细胞显著迁移到气道和肺泡腔，同时肺部白三烯 B4分泌大幅增加。同样，在实验性蛛网膜下腔出血 (SAH) 模型中，肺部表现出 ICAM-1、血管细胞粘附分子 (VCAM)-1 和 E-选择素的显着表达。 综上所述，炎症介质对ABI患者的全身影响创造了促炎症环境，“首当其冲”使得颅外器官容易受到放大炎症的继发性因素的影响，如机械通气也会诱发继发性炎症反应、手术等和感染，构成“第二次打击”（图1）。
肠道微生物组与大脑的相互作用 肠道微生物群 肠道微生物群一词是指居住在肠道中的高度复杂的微生物群落。微生物由来自至少4000 个不同物种的 1000 多种微生物组成，同时与其宿主建立激素共生关系。健康个体的人类胃肠道居住着所有三个生命领域的共生微生物，即细菌、古细菌、病毒和真核生物，而细菌代表构成了主导微生物。肠道微生物群的组成似乎会根据年龄、遗传因素和参数而表现出变化，这些因素和参数可以通过饮食和生活方式、外部压力源、药物（包括非甾体抗炎药和抗生素）、疾病和败血症来改变。 近年来，人们对生物医学研究的兴趣日益浓厚，因为肠道微生物群代表了一个重要的超有机体，并且是一个可能改变宿主各种生理功能的器官。事实上，在过去的几十年里，新出现的证据表明，大脑、胃肠道及其微生物组之间存在一种“看不见的”串扰，它似乎可以调节免疫反应、胃肠道功能、大脑功能、行为和肠道菌群。应激反应。除了上述过程之外，GMB 相互作用似乎在多种病理状况的病理生理学中发挥着关键作用，例如 ABI，如 TBI、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、炎症性肠病、糖尿病和肥胖症。（未完待续） |
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