肠道微生物和大脑疾病

前两天的文章，我们和大家分享了美国科学家研究的新的治疗阿尔茨海默的方法—-利用抗生素（《新发现：抗生素可以治疗阿尔茨海默病》文末有链接地址）。其实抗生素作用的对象主要是人体内的肠道菌群，而肠道菌群对于大脑健康的影响也是21世纪以年来医学界非常热门的领域。今天我们就和大家着重分析一下，肠道微生物和大脑认知功能之间的关系，并把国际上最前沿的一些相关领域的研究分享给大家。

令人惊讶的是，我们所有人都生活在数万亿的微生物中，肠道菌群有多少呢？大约是1后面14个零。 绝大多数这些小东西都栖息在我们的肠道内，而这些细菌、真菌和病毒的混合却因人而异。在过去的几十年中，科学们不断发现这些生物在保持我们身体运动方面发挥了重大的作用，而DNA测序技术的进步也使得研究人员能够更好地研究生活在我们体内的物种的多样性。肠道细菌在保持我们身体健康的同时，也通过微生物组研究开辟了改善各种疾病的新方法。其中就包含我们最关心的疾病——阿尔茨海默。

2016年芝加哥大学分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授（也是我们之前文章中的主要研究人员）就率先开展了这一领域研究。发现肠道微生物在控制宿主免疫和脑功能方面发挥了重要作用，肠道微生物菌群的不同组成在调节神经炎症中发挥了关键作用，而神经炎症又影响Aβ沉积。

我们知道，沉积于细胞外的淀粉样蛋白-β（Aβ）和细胞内沉积的过度磷酸化tau蛋白及神经原纤维缠结是阿尔茨海默病（AD）最主要的病理学特征。在这一病理过成中，大脑中的星形胶质细胞和小胶质细胞会出现各种炎症应，也就是我们常说的神经炎症。神经炎症也是AD的病理特征。现在的研究发现，神经性炎症的进展和认知功能的下降之间的强相关性。而且神经炎症的严重程度在很大程度上决定了认知衰退的进展。这里大家不禁会有疑问，什么是神经炎症，它和我们身体普通的炎症一样吗？这里我们先和大家着重介绍一下神经炎症：

"TIPS

神经炎症（ neuroinflammatory）

神经炎症是神经组织的炎症反应。它可能是某些原因所引起的，包括感染、创伤性脑损伤、毒性代谢产物或自身免疫所引起的。中枢神经系统（CNS）包括脑和脊髓，存在着天然的免疫细胞----小胶质细胞，它们会被上述的炎症刺激而激活。CNS通常是免疫特权部位，所谓免疫特权是指由于存在由星形胶质细胞和内皮细胞组成的血脑屏障（BBB），因而外周免疫细胞通常被阻断。然而，外周循环的免疫细胞可能穿透受损的血脑屏障，并遇到表达组织相容性复合物（histocompatibility complex）分子的神经元和神经胶质细胞，从而使免疫反应持续存在。虽然炎症反应发生的初衷是保护中枢神经系统免受感染物，但是最终可能导致有毒的炎症物质以及白细胞的进一步迁移，穿过血脑屏障。

神经炎症通常被认为是慢性反应，与大脑的急性炎症反应不同（下文我们会介绍急性炎症的反应特点），慢性炎症主要反映为神经胶质细胞的持续激活和其他免疫细胞向大脑的聚集。慢性神经炎症的常见原因包括：有毒代谢物、自身免疫反应、衰老、病毒和微生物作用、脑或脊髓损伤、脊髓损伤、空气污染或被动吸烟等。

神经炎症的免疫反应主要体现在大脑的胶质细胞和细胞因子的作用。

在大脑的胶质细胞家族中，小胶质细胞被认为是中枢神经系统的免疫细胞。小胶质细胞发现神经损伤后会改变其细胞形态。大脑中发生急性炎症的时候，小胶质细胞会快速活化，同时会出现炎症因子、内皮细胞活化、血小板沉积和组织水肿，但是此时并不会出现外周免疫反应。随着时间的推移，急性炎症转为慢性炎症，慢性炎症会破坏组织和血脑屏障。此时，小胶质细胞会产生活性物质，并释放到外周组织，引起外周免疫细胞的炎症反应。

大脑的胶质细胞家族中的另外一个成员星形胶质细胞，它是广泛存在于大脑组织中，参与神经元的维持和支持，并且它是构成血脑屏障的重要组成部分。在大脑出现炎症反应后，星形胶质细胞会被受损神经元或活化的小胶质细胞释放的信号而激活，一旦被激活，星形胶质细胞可释放各种生长因子并发生形态学变化。例如在损伤后，星形胶质细胞可以形成由蛋白多糖组成的神经胶质瘢痕，阻碍轴突再生。

而细胞因子是一大类可以调节炎症、细胞信号传导和细胞生长过程的蛋白质。趋化因子是其中个子集，用于调节细胞迁移，可以将免疫细胞吸引到感染或损伤部位。大脑中的很多细胞类型可能产生细胞因子和趋化因子，如小胶质细胞、星形胶质细胞，内皮细胞和其他神经胶质细胞。在健康的大脑中，局部炎症的细胞分泌细胞因子以，以召集小胶质细胞清除感染或损伤。然而在神经炎症中，细胞可能持续释放细胞因子和趋化因子，从而损害血脑屏障。外周免疫细胞通过这些细胞因子被召集穿透受损的血脑屏障而达到损伤部位。这些常见细胞因子包括：在星形胶质细胞增生期间产生的白细胞介素-6（IL-6），白细胞介素 -1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），它们可诱导神经元毒性。不过这些细胞因子虽然会导致细胞死亡和继发性组织损伤，但它们同时也是修复受损组织所必需的。例如，TNF-α 在神经炎症的早期阶段引起神经毒性，但在炎症的后期却有助于组织生长。

再来看看我们最关心的阿尔茨海默病（AD）和神经炎症的关系。传统认为，阿尔茨海默病具有两个主要特征：神经原纤维缠结和淀粉样蛋白β斑块。神经原纤维缠结是以细胞内过度磷酸化的不溶性tau蛋白的聚集而成，淀粉样蛋白β斑块是淀粉样蛋白-β在细胞外的沉积物。而现在科学新的观点认为阿尔茨海默氏症中很大一部分神经变性是由神经炎症引起的，由于神经炎症导致活化的小胶质细胞无法吞噬淀粉样蛋白β，最终导致斑块的沉积，而这些过度激活的小胶质细胞降低了海马体中的神经元长时程增强（LTP）的能力，从而降低了形成记忆的能力。此外，炎性的细胞因子IL-1β在AD中升高，也会导致突触受损。

同时，神经炎症还与其他神经系统退行性疾病有关，包括帕金森和多发性硬化。不过令人欣喜的是，医学发现运动是预防和治疗神经炎症为特征的各种疾病的希望。 有氧运动可以广泛用于减少外周炎症，同时运动也已被证明可以减少大脑中小胶质细胞的增殖，减少免疫相关基因的表达，减少炎性细胞因子如TNF-α的表达。

回到我们的科学研究。2016年的这项科学已经证实，肠道微生物通过稳态控制人体的先天免疫反应，从而在脑功能调节中发挥关键作用。在通过一定时期的广谱组合抗生素治疗方案会引起肠道微生物组成和多样性的变化，同时会导致血清中血清中CCL11水平的升高，而含有CCL11的趋化因子穿过血脑屏障导致小胶质细胞激活Aβ沉积物的吞噬作用。可溶性Aβ（Aβ1-40和Aβ1-42）水平升高，减少了Aβ斑块沉积。进一步抗炎性IL-10的基因使得小胶质细胞的先天免疫的重新平衡而不至于出现过度的炎症反应。

在接下来的一年后，2017年威斯康星大学医学院和公共卫生学院的研究人员通过DNA测序来获取肠道细菌成分的方法再次证实，痴呆症患者的肠道微生物组微生物丰富度和多样性与非痴呆症的人相比均有所降低。同时研究人员也表示，通过服用益生菌的方式改变肠道菌群，有可能成为一种大脑功能改善的干预方式。

科学家在探索肠道微生物菌群对于脑功能的影响的脚步一直没有停歇，就在本月由爱尔兰科克大学（ University College Cork）的科学家领导的一项新研究旨在探索中年人的肠道微生物组的变化如何影响脑免疫细胞功能，以及饮食改变如何能够缓解这些与年龄相关的变化。该研究发表在《分子精神病学 》（Molecular Psychiatry）杂志上

“肠道中的微生物群落随着机体衰老而发生变化，”该项目的首席研究员、来自科克大学消化道药物和微生物中心的John Cryan研究院说，“许多关于衰老的研究都集中在非常老的动物身上，这可能为时已晚，无法扭转与年龄相关的衰退。我们选择中年，希望更加能够促进健康。”

该研究不是用益生菌直接调节肠道细菌，而是专注于益生元（食物中不易消化的化合物），刺激有益细菌的生长。这项研究中的益生元称为菊粉（inulin，据说现在也很容易买到），一种纤维状碳水化合物，存在于数千种不同的植物中，包括大蒜，小麦，菊苣和香蕉。因为菊粉不会在胃中分解而正常消化，所以可以用于刺激大肠中的细菌增长，已知它可以刺激肠道双歧杆菌的生长。

该研究比较了两组小鼠，一组年轻小鼠（8周龄）和一组中年小鼠（10个月大）。在14周的时间里，动物的饮食富含低聚果糖的菊粉。结果揭示了中年和幼年小鼠的微生物组中益生元的显著变化。而且该饮食方案使得中年小鼠肠道菌群的增加达到与年轻小鼠相似的水平。

更有趣的是与正常饮食的同样年龄的对照组小鼠相比，中年小鼠在认知测试和焦虑样行为方面都表现出改善。不过研究人员也指出，单纯使用益生菌混合物的研究尚未发现类似的焦虑行为改善。这表明益生元或饮食干预可以更有效地改变微生物组以改善行为。

“我们的研究表明，补充益生元的饮食会使中年小鼠脑中的小胶质细胞活化并逆转到年轻小鼠的水平，”该研究的第一作者Marcus Boheme说。“此外，这种逆转效应是在大脑的一个关键区域观察到的，这个关键区域就是调节了学习和记忆的海马体。

这项特殊研究的一个有意义的地方是暗示啦中年的饮食模式对于为良好的大脑健康的维持的重要性，需要用特殊食物来帮助维持肠道健康的大脑，延缓其衰老。

这些年其他领域的科学家们还不断的研究了肠道菌群和自闭症、1型糖尿病、结肠癌、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、肥胖相关的抑郁和焦虑等等疾病的相关性。相信在不久的将来，我们会有更多的利用益生菌治疗身体疾病的方法，让我们拭目以待。