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我们每个人都可能经历或轻或重的口腔疾病，轻者对生活没有明显影响，重者则给可能患者带来短期或长期的痛苦。根据《2019饮食习惯与口腔健康白皮书》显示，在我国有口腔问题的人群高达93%，简单来说，就是100个人里面只有7个人口腔属于正常。 口腔是人体消化道的起点，在我们的口腔中也生活着数百种不同的微生物，构成了我们的口腔菌群。口腔不卫生、饮食、药物等因素也会破坏口腔菌群平衡，导致有害细菌的滋生，这不仅对于我们的口腔健康有害，也不利于我们的整体健康。越来越多的研究表明，口腔病原菌可能直接侵入大脑，也可能通过引发系统性炎症，导致中枢神经系统炎症，从而增加阿尔茨海默病的风险。  阿尔茨海默病的病理学 阿尔茨海默病最早是由德国神经病理学家Alois Alzheimer于1906年提出的，它是一种神经退行性疾病。阿尔茨海默病患者的主要临床特征包括渐进性记忆丧失、认知功能障碍、注意力分散、情绪障碍和人格改变。病理特征主要包括括神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成老年斑，神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，大脑皮质和海马中的神经细胞数量减少，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱含量也显著降低。关于阿尔茨海默病病理发生的主要假说包括： β-淀粉样蛋白级联假说 一般来说，阿尔茨海默病发生的关键因素是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的过度积累。Aβ蛋白是一个由39-43个氨基酸残基组成的多肽片段，由淀粉样前体蛋白APP裂解产生。在大脑中，APP依次被β-位APP裂解酶和γ-分泌酶两种酶裂解。γ-分泌酶在不同位点切割同时产生Aβ40和Aβ42。 Aβ蛋白可被单核细胞和中性粒细胞吞噬并被Aβ降解酶降解，或被巨噬细胞吞噬，或通过胆汁和尿液排出体外。在正常生理条件下，Aβ的产生和清除之间的平衡可以防止其过度积累。当这种平衡被破坏时，Aβ蛋白就会在大脑中积累并形成老年斑，从而引起突触毒性和神经元死亡，破坏血脑屏障，加重神经系统的退行性病变。 Aβ蛋白假说是20多年来支持阿尔茨海默病研究的主流概念，然而，各种以Aβ蛋白为靶点的治疗阿尔茨海默病的临床试验接二连三失败了。令人惊讶的是，研究发现大脑中的淀粉样蛋白与肠道中的抗菌肽之间存在着相似性，Aβ蛋白在杀死微生物方面表现得和肠道抗菌肽一样好，甚至更好。因此，一种新的假说形成了，淀粉样蛋白斑块不是阿尔茨海默病的诱因，而可能仅仅是作为大脑内发生的一场细菌大战的标志。Aβ蛋白可能是来“救火的”，不是来“放火的”，它扮演的似乎是“消防员”，而不是“纵火犯”的角色。 Tau蛋白过度磷酸化假说 Tau是一种微管相关蛋白，调节微管蛋白组装的稳定性。它主要集中在轴突，也存在于树突。Tau假说认为tau蛋白的过度磷酸化导致了神经纤维缠结的形成，最终导致了阿尔茨海默病的发生。磷酸化的tau蛋白可以与微管结合以保持其稳定性。然而，当过度磷酸化时，tau蛋白将与微管蛋白分离并聚集，最终形成神经纤维缠结，这种变化被认为是导致阿尔茨海默病患者认知功能下降的原因之一。 神经炎症假说 越来越多的证据表明，阿尔茨海默病的发病机制并不局限于神经元，而且与大脑中的免疫机制密切相关。神经炎症是神经细胞坏死的主要原因，也是阿尔茨海默病的触发机制。 神经炎症主要由小胶质细胞介导，血管周围髓样细胞和星形胶质细胞起辅助作用。最初的炎症反应可以激活小胶质细胞和星形胶质细胞。激活的小胶质细胞释放多种促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6、TNF-a、趋化因子和活性氧等，这些因子将更多的小胶质细胞和星形胶质细胞招募到炎症部位。小胶质细胞在中枢神经系统的免疫防御中起着与巨噬细胞类似的作用。在正常情况下，被招募到炎症部位的小胶质细胞可以清除刺激物或病原体，从而保护大脑免受损伤。它们还可以内化过量的Aβ蛋白，防止其过度聚集和中枢神经系统损伤。此外，有研究表明，持续和进行性的炎症可导致炎症部位聚集大量小胶质细胞和星形胶质细胞，TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的过量释放会进一步加剧神经炎症，诱发突触毒性和神经元死亡。 近年来，越来越多的研究表明，炎症特别是小胶质细胞的多效作用可能在阿尔茨海默病的发生发展中起着关键作用。小胶质细胞不仅可以清除中枢神经系统中的刺激物和病原体，还可以影响突触的形成、突触可塑性和神经干细胞。小胶质细胞在促炎环境下的分化和成熟可能损害大脑并促进阿尔茨海默病的病理。  口腔菌群与阿尔茨海默病 口腔菌群在人体共生微生物群落中占有极其重要的位置，是仅次于肠道菌群的第二大人体微生物群落。口腔内适宜的温度、湿度和丰富的营养为微生物提供了良好的生存环境。在正常情况下，口腔菌群与宿主保持着稳态平衡，然而在疾病中，口腔菌群会失去平衡，有害细菌增多。比如，牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳氏菌和牙密螺旋体等细菌可能与牙周炎有关。 牙周炎与阿尔茨海默病 牙周炎已被证明与阿尔茨海默病正相关。一项针对轻度认知障碍患者的前瞻性观察研究显示，与无牙周炎的患者相比，牙周炎患者在6个月的时间内记忆力下降更严重。牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的关键病原体，在阿尔茨海默病患者的大脑中检测到了牙龈卟啉单胞菌的脂多糖；此外，一项死后脑组织对比研究发现，与没有阿尔茨海默病的老年人相比，阿尔茨海默病患者的大脑中牙龈素的比例更高，这是牙龈卟啉单胞菌产生的一种毒性蛋白。这些都引起了对牙周炎与阿尔茨海默病之间关系的研究。 不同口腔微生物之间以及口腔菌群与宿主之间的相互作用构成了我们的口腔微生态系统。口腔微生态系统的失衡可能导致龋齿、牙龈炎、牙周炎等口腔疾病以及系统性疾病。在阿尔茨海默病发生时，口腔致病菌及其有毒代谢物可能损害血脑屏障，触发或加剧神经炎症、β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白磷酸化，进而导致认知功能受损。口腔菌群可以通过直接或间接的途径影响阿尔茨海默病的发生。 口腔菌群对阿尔茨海默病的直接影响 口腔病原微生物可以通过不同途径进入脑组织，直接损伤中枢神经系统，影响阿尔茨海默病的发生。 拔牙等导致的口腔出血或由牙龈炎和牙周炎引起的短暂菌血症，可以使致病微生物突破口腔黏膜屏障，侵入血液。然而，这些微生物通常不会在血液中生长和繁殖，只有当它们通过血液循环进入脑组织后才会繁殖，从而对神经系统造成损害。口腔微生物也可以通过三叉神经/嗅神经/面神经进入大脑。 进入脑组织的微生物及其释放的促炎因子会进一步触发免疫级联反应，包括小胶质细胞的激活、炎症反应和补体系统的激活。前面我们讲了，Aβ蛋白具有抗菌肽的功能，它可能不是来放火的，而是来救火的，它可能在一定程度上抑制神经炎症，并在大脑中发挥保护作用。然而，口腔微生物进入中枢神经系统会触发免疫反应，从而增加Aβ的产生，甚至可能触发Aβ级联反应，从而促进阿尔茨海默病的发生。  侵入血液的口腔微生物也需要突破血脑屏障，才能最终进入脑组织。血脑屏障位于外周和中枢神经系统之间，由星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞组成。细胞之间的紧密连接限制了促炎因子、病原体或神经毒性物质进入脑实质。血脑屏障的通透性受到年龄、体温、血液pH等多种复杂因素的影响。老年阿尔茨海默病患者的血脑屏障通透性通常是增加的，这有利于口腔微生物及其毒性因子进入脑组织，从而促进阿尔茨海默病的进程。 此外，一些口腔微生物及其分泌的细胞因子和有毒物质也可能改变血脑屏障的通透性，使这些微生物更容易进入大脑，对中枢神经系统造成损害。感染牙龈卟啉单胞菌的小鼠会表现出血脑屏障完整性降低，主要表现为紧密连接相关蛋白的数量减少和Aβ从外周向大脑的流入增加。因此，口腔微生物可能通过自身或其毒性因素破坏血脑屏障从而进入大脑。 口腔菌群对阿尔茨海默病的间接影响 慢性口腔疾病，比如牙周炎，可损害口腔黏膜屏障，这使得口腔微生物释放的细胞毒素和促炎细胞因子通过血液进入大脑，在那里激活炎症和免疫反应，从而间接影响阿尔茨海默病的进程。 牙周炎也可能进一步引起系统性炎症，从而在中枢神经系统触发小胶质细胞介导的先天免疫反应。牙周病可通过多种方式诱发全身炎症，包括通过有毒物质的直接作用，或通过牙周病损中产生的细胞因子和趋化因子的过表达。 牙龈卟啉单胞菌可以诱导促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达增加，导致全身性炎症，从而促进神经炎症和导致神经退行性变化，这可能诱发阿尔茨海默病。慢性全身暴露于牙龈卟啉单胞菌脂多糖可以诱导中年小鼠系统性炎症性骨质丢失相关的认知下降。因此，口腔细菌对大脑的间接影响可能是通过全身炎症介导的，而神经炎症的结果是认知功能受损。 一些口腔细菌很聪明，也很狡猾，能够抵抗我们胃部的恶劣环境而到达肠道，从而影响肠道菌群的组成，破坏肠道功能。例如，牙龈卟啉单胞菌通过吞咽进入肠道，会改变肠道菌群的组成，增加肠道上皮屏障的通透性。其它研究表明，牙龈卟啉单胞菌可以导致肠道菌群的变化，甚至诱导各种促炎细胞因子的表达上调。随着衰老，肠道功能通常受损，表现出一定程度的肠漏，因此，从口腔进入肠道的牙龈卟啉单胞菌和其它肠道细菌及其代谢物可能进入血液并最终进入大脑，从而促进阿尔茨海默病的发生。  （图片来源：Front Cell Neurosci, 15: 633735.） 总结 大量研究表明，口腔菌群可能与阿尔茨海默病的发生发展有关。这种作用可能是直接的，例如，病原微生物可能通过三叉神经/嗅神经/面神经和血液循环直接侵入大脑，也可能是间接的，例如，病原微生物可能引发系统性炎症，然后导致中枢神经系统炎症，或者通过进入肠道诱导肠道菌群失调而间接影响大脑功能。口腔菌群的这种直接和间接作用可以导致小胶质细胞介导的神经炎症，从而导致阿尔茨海默病相关的病理变化。 不仅是阿尔茨海默病，口腔菌群也可能通过这些作用与其它各种疾病联系在一起。口腔菌群失衡的一个主要原因是口腔卫生不良，但也有其它一些重要的因素在发挥作用，包括饮食习惯、吸烟、牙龈发炎、唾液腺功能障碍等。口腔卫生不应该被低估，我们应该每天至少刷两次牙和定期用牙线清洁牙齿。保持口腔清洁是抑制致病菌的最好方法。我们也可以改变自己的生活方式，比如戒烟，不吃高糖的食品。总之，养成良好的口腔卫生不仅对我们的牙齿健康有好处，也对我们的整体健康有好处。 |
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