心血管事件是慢性肾脏病（CKD）及终末期肾病（ESRD）患者主要的死亡原因。大量研究认为血管钙化（VC）是导致心血管事件的独立危险因素。然而，目前关于CKD血管钙化，现有研究成果不能完全解释其机制，仍缺乏突破性进展。在CKD患者中，关注VC发生机制，探索VC干预手段，并在CKD早期进行干预，是减少CKD患者心血管事件发生的关键措施。为探索CKD患者VC机制，确定潜在治疗靶点，来自北京大学人民医院的韦洮教授就CKD患者钙磷紊乱及对心血管的危害进行了概述，并介绍了目前基于VC机制治疗的最新研究进展。心血管疾病是影响CKD患者预后的最主要并发症，也是CKD患者最常见的死亡原因。研究显示，肾功能与心血管死亡率的独立相关，即使是轻中度的肾功能丧失也与心血管死亡率增加相关。CKD患者VC患病率较高。与一般人群相比，CKD患者VC发生率早10-20年。在非透析CKD患者中VC患病率为12%-50％。中国透析患者血管钙化进展及其危险因素研究结果显示，VC在透析患者中发病率由77.4%-89.4%。多项研究显示，血磷与CKD患者的VC和心血管死亡风险增加密切相关，提示积极控制CKD患者血清磷水平对其具有潜在的生存获益。血磷升高也是慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常（CKD-MBD）发生发展的启动因子，随着肾功能下降，CKD患者血清和组织中磷酸盐等物质排泄出现障碍，导致磷酸盐潴留，机体通过调节1,25（OH）2D3、FGF-23和生长激素等激素循环水平的变化来维持血磷稳定，但随着肾功能的恶化，矿物质稳态逐渐恶化，最终导致高磷血症、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、血管和软组织钙化等，给CKD患者带来严重的不良临床结局（图1）。
图1.CKD-MBD的发病机制
现阶段的研究表明CKD血管钙化的发生与骨形成类似，是在矿物质代谢异常、尿毒症毒素、炎症、氧化应激等促钙化因素影响下，由多种细胞参与的、主动的、可调控的异位成骨过程。磷酸钙稳态的改变、维生素K缺乏、炎症、遗传和肠道微生物的变化均是起关键作用的触发因素。涉及的主要信号通路包括雷帕霉素的机制靶标（mTOR）、受体激活因子NFkB（RANK）和NFkB配体受体激活因子（RANKL）、WNT-ß-catenin通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）。大量研究证实，高磷血症与CKD患者血管钙化显著相关，血磷是血管钙化的独立危险因素。高磷血症促进了PiT-1（在VSMC上表达的钠依赖性磷协同转运蛋白）的活性，从而增加细胞内磷酸盐水平。诱导成骨转录因子（MSX2和RUNX2）的表达并降低平滑肌特异性蛋白（如αSMA）的表达，从而推动表型从VSMC向成骨细胞样细胞的转变（图2）。同时，高磷血症通过促进VSMC的凋亡、抑制单核细胞/巨噬细胞向破骨细胞样细胞的转换、诱导金属蛋白酶（MMP2和MMP9）的产生和弹性纤维的降解、增加FGF23和降低Klotho的表达。此外，高磷血症也是ALP活性的触发因素，通过水解焦磷酸盐促进VC。研究表明血管钙化是类似骨形成的调节过程，破骨细胞的产生和激活是由OPG/RANKL/RANK系统控制的，骨保护素（OPG）主要的作用是做为诱饵性受体直接与成骨细胞前体细胞/骨髓基质细胞上的RANKL结合，阻止RANKL与RANK结合，从而干扰RANKL与RANK之间的信号传递，拮抗RANKL对破骨细胞的分化和激活，最终抑制破骨细胞形成。在病理条件下，血管平滑肌细胞有骨基质蛋白的表达，动脉钙沉积形成板骨，在血管钙化斑中的物质已被证实为羟磷灰石，说明动脉钙化与骨形成有类似的分子机制尿毒症毒素对心血管钙化的影响机制主要为TMAO、IS和pCS通过抑制骨形成和骨吸收促进血管钙化。研究结果显示，IS显著增加弓状主动脉钙化和主动脉壁增厚，降低Klotho表达并加速HASMC的成骨转化。IS、PCS、TMAO通常由肠道菌群合成，积聚则会改变VSMC和内皮细胞（EC）的表型和功能，与磷酸盐协同作用，促进VC。
目前尚无针对VC的逆转治疗方法，治疗策略主要侧重于抑制或延缓VC的进展。磷控制是CKD患者CV死亡的主要可改变危险因素，国内外CKD-MBD指南均建议CKD患者应尽量将血磷降至正常范围。降磷酸盐治疗包括饮食、透析和磷酸盐结合剂。膳食磷酸盐主要来自高蛋白食物或食品添加剂，食品添加剂中的磷酸盐通常是无机形式，所以更容易被吸收（约100%）。蔬菜中只50%的有机磷酸盐和富含动物蛋白的产品中约70-80%的有机磷酸盐被吸收。CKD患者应避免摄入过量的膳食蛋白质，混合动物蛋白和植物蛋白，避免食用富含含磷酸盐添加剂的食品。此外，低磷饮食在患者依从性和保持充足营养方面仍存挑战，根据美国第三次全国健康与营养检查调查（NHANES Ⅲ），每日维生素K摄入量不足的CKD患者高达72%，维生素K的缺乏通常与心血管风险增加之间存在密切关系。目前常用的磷酸盐结合剂有含钙（碳酸钙、醋酸钙），非钙基（碳酸司维拉姆、盐酸司维拉姆、碳酸镧），含铝（氢氧化铝）粘合剂，铁基磷酸盐粘合剂等。尽管磷酸盐结合剂可降低血磷水平，COSMOS研究纳入的患者中，86.4%接受了磷结合剂治疗，只有26.7%的患者达到了KDIGO血磷目标范围（3.0-4.5mg/dL）。根据DOPPS数据41%和72%的患者在最近1个月的血磷分别为>5.5mg/dL和>4.5mg/dL，93%的患者<6个月内无法持续达到血磷水平为4.5mg/dL。可能与患者依从性不佳、胃肠道耐受性、磷酸盐结合剂的体内结合能力有限和磷酸盐从骨骼中释放导致NaPi2b依赖性磷酸盐转运的代偿性上调有关。膳食磷的吸收通过两种不同的途径：经细胞主动转运（次要途径，占总磷吸收的30%）和经细胞旁路途径（主要途径，占总磷吸收的710%）。EOS789是一种广谱磷酸盐转运抑制剂，能抑制肠道磷酸盐吸收，以非竞争性方式抑制NaPi-IIb、PiT-1和PiT-2的磷酸盐摄取，在腺嘌呤诱导的高磷血症大鼠中显著降低了血磷，FGF-23和iPTH。替那帕诺（Tenapanor）是一种抑制细胞旁路途径磷酸盐转运的磷酸盐吸收抑制剂，作用机制作用机制主要通过抑制钠/氢交换剂亚型3（NHE3），抑制钠氢交换，引起细胞内H+的积累并降低上皮细胞的pH值，细胞内pH值下降抑制磷的被动细胞旁扩散，通过调节紧密连接增加跨上皮电阻（TEER），并降低对磷酸盐的通透性，降低血清磷水平。一项在日本31个中心进行的RCT研究结果显示，在接受血液透析的CKD患者中，替那帕诺具有剂量依赖性降低血清P水平作用（图3）。
图3.研究结束时各治疗组血清iPTH水平（a）和FGF23水平中位数（b）的平均变化和变化率另一项在接受MHD高磷血症患者中的疗效和安全性的随机3期试验结果显示，替那帕诺和磷结合剂治疗HD患者血清磷浓度显著下降。2023年9月25日，tenapanor在日本获批用于治疗CKD透析患者的高磷血症。2023年10月17日，美国FDA也正式批准tenapanor用于治疗透析患者的高磷血症。替那帕诺在中国ESRD血液透析高磷血症患者中开展的Ⅲ期研究结果显示，替那帕诺治疗4周可显著降低中国ESRD血液透析伴高磷血症患者的血磷水平，且治疗耐受性良好。Denosumab是首个针对RANKL受体激活剂的单克隆抗体，以高特异性和高亲和力与RANKL结合，阻止RANKL与其受体RANK结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，现已广泛用于治疗骨质疏松症和癌症引起的骨病。研究结果显示，地诺单抗可以抑制CAC的进展，在长期血液透析期间可显著减少主动脉弓钙化。与非CKD患者相比，在血液透析患者中，地诺单抗引起低钙血症的风险增加，其有效性和安全性有待进一步研究。SNF472是肌醇六磷酸的六钠盐，对可选择性结合在羟基磷灰石表面，阻断磷酸钙晶体的形成，从而抑制新的羟基磷灰石形成。2019年12月美国FDA批准其为治疗钙化防御。CaLIPSO研究是一项2b期国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，274名预先存在VC的患者，以基线CAC评分评价，主要终点是对数CAC体积评分从基线到第52周的变化，将274名HD合并CAC患者按照1:1:1随机分成3组，每组分别有91、92和91例患者，分别给予安慰剂、SNF472 300mg、SNF472 600mg，每周3次，疗程52周。与安慰剂相比，SNF472显著降低了CACvs进展(mITT：11%vs20%，P=0.016；PP：8%vs24%,P<0.001)，与安慰剂相比，SNF472降低了主动脉瓣钙化评分[14％（95％CI，5–24）vs98％（95％CI，77–123）;P<0.001]，但在胸主动脉中无统计学意义[23％(95％CI，16-30）vs28％（95％CI，19-38）；P=0.40]，表明用该药物抑制羟基磷灰石结晶可以减少CAC的进展。SBI-425是一种组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）抑制剂，可防止中层动脉钙化并提高CKD-MBD小鼠模型的生存概率。研究结果显示，SBI-425阻止了MAC形成，抑制编码TNAP的主动脉Alpl mRNA表达，抑制血浆和主动脉组织TNAP活性，而升高血浆焦磷酸盐，提示SBI-425是一种有效的动脉中钙化治疗方法。
血管钙化与CKD患者高心血管疾病发病率和死亡率密切相关，深入研究血管钙化调控机制，寻找合适的干预措施对于减轻CKD患者血管钙化负担十分重要。高磷血症已被证明与VC的发生和进展有关，然而CKD患者磷水平的最佳控制仍然较难实现。成骨标志物的增加、细胞的表型变化、多信号通路以及矿物质和维生素的改变均有助于钙化过程。目前，血管钙化治疗缺少特异性，治疗策略主要侧重于抑制或延缓VC的进展，针对CKD高磷血症和VC的靶向干预将是治疗VC的前景。北京大学人民医院肾内科主任医师
《中国血液净化》杂志编辑部主任
中国医院协会常务理事
中国医院协会血液净化中心分会主任委员
北京医学会肾脏病学分会常委
世界华人肾脏医师协会常委
国家卫健委高级人才评审专家
北京市科学技术委员会专家
中国期刊协会医药卫生期刊分会医学编辑与出版专业伦理委员会委员
