高秀芳教授 | 从CM（心血管代谢）到CKM（心血管-肾脏-代谢综合征）

调查数据显示：我国心血管疾病（CVD）现患病人数3.3亿¹，2型糖尿病患病（T2DM）患者约1.2亿^1,2，慢性肾脏病（CKD）患者约1.2亿¹。CVD患者常常合并有T2DM、CKD^1,3,4；而伴有T2DM或CKD，也会导致患者心血管结局更差。既往研究证明，T2DM、CVD和CKD的病理生理机制是相互影响、相互促进的³。与无任何一种疾病的患者相比，伴有T2DM或CKD的患者心肌梗死、心力衰竭、肾脏替代治疗和死亡的发生率更高，且在同时伴有T2DM和CKD的患者中上述结局的发生率最高⁵（图1）。正是基于这些认识，心血管领域的医生们对于疾病的关注点从心血管疾病本身（C），扩展到心血管相关代谢（CM），再扩展到心血管-肾脏-代谢综合征（Cardiovascular - kidney - metabolic syndrome，CKM）。

图1. 糖尿病合并CKD的心肾并发症及死亡率

本文特邀复旦大学附属华山医院高秀芳教授，从CKM综合征的概念、评估、药物管理以及循证证据等方面进行深入探讨，旨在为CKM综合征的预防和治疗提供有益的指导和思路。

专家简历

高秀芳教授

复旦大学附属华山医院心内科主任医师

主攻方向：心血管代谢医学，心力衰竭，房颤综合管理

先后曾于新加坡国立大学医院心血管研究所（CVRI）

以色列瑞本医学中心研修

美国哈佛医学院GCSRT项目全球临床研究学者

中国医师协会高血压专业委员会

高血压相关代谢工作委员会（第一届）委员

中国生物医学工程学会心律分会

（中国心律学会，第十届）青年委员

中国老年医学学会心电与心功能分会（第一届）委员

中国老年医学学会高血压分会（第二届）委员

中国高血压联盟理事会（第六届）理事

中国心衰中心联盟（第一届）委员

中国房颤中心联盟（第一届）委员

上海市医学会心血管病分会青年委员

上海市医学会心血管病分会

心血管病与代谢学组副组长

上海生物医学工程学会心律专业委员会

（上海心律学会）常委兼秘书长

CKM综合征的提出

2023年10月，美国心脏病协会（AHA）发表了关于心血管-肾脏-代谢综合征的主席建议（Presidential Advisory），将CKM定义为：一种由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括心力衰竭[HF]、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病⁶。

由于疾病的复杂及整体性，CKM高风险人群的全程诊疗路径中，均应进行综合的筛查及全面的评估。目前中国已有部分医院开设心肾内科、心血管内分泌科等，旨在对相互关联的疾病进行综合管理。心血管风险决定CKM的分期及预后，心血管内科在CKM的疾病管理中占据着极其重要的地位，因此心内科医生对CKM的评估管理显得尤为重要。

CKM综合征的评估

2023年12月，AHA发表了关于CKM心血管风险评估的PREVENT预测模型（图2）的科学声明。除传统的心血管疾病危险因素外，PREVENT 模型还纳入了估测的肾小球滤过率（eGFR）、糖化血红蛋白（HbA_1c）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和健康社会决定因素，包括教育、收入、社会人口指数（SDI）⁷。此外，PREVENT模型以年龄作为时间尺度，更符合心血管疾病进展过程⁷。

图2. PREVENT预测模型（基本指标+附加指标）

AHA认为对于CKM的评估有两个关键点：

01

疾病的早期评估应不仅考虑风险因素，而应关注“生命八要素”（Life's Essential 8，LE8；2022年AHA发布）：4种健康行为（饮食健康、体力活动、不吸烟、睡眠健康）+4种健康因素（理想BMI、血糖、非HDL胆固醇和血压），以此整体评价患者的生命健康。

02

心血管疾病风险因素应不仅包含传统动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）因素，还应包括与心血管疾病相关的慢性疾病（如慢性肾脏疾病）的评估⁷。基于以上观念，将CKM分为5期⁶（图3），随着CKM分期的增高，CVD风险增加⁷。

图3. CKM的分期

CKM综合征的药物管理推荐

2023年AHA关于CKM的主席建议推荐根据CKM的不同分期给予相应的管理措施。总体来说，早期（1-3期）CKM的管理目标为预防心血管疾病，包括减重、降压、调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理；已合并心肾疾病的4期CKM患者管理目标为提供心血管疾病的优质诊疗⁶。

CKM综合征管理中对药物治疗的推荐如下⁶：

CKM 1 期的患者

建议对体重进行干预（BMI≥30kg/m²建议药物治疗）。

CKM 2期的患者

针对不同的危险因素，优先选用具有获益循证证据的药物。主要包括降压（血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂[ACEi/ARB]）、调脂（他汀类、贝特类、二十碳五烯酸 [EPA]）、糖尿病管理（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]、胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1RA]、二甲双胍）及CKD管理（ACEi/ARB、SGLT2i、非奈利酮等）。

CKM 3期的患者

可针对亚临床 CVD 或等危症进行管理，包括他汀、前蛋白转化酶枯草溶菌素9-抑制剂（PCSK9i）、阿司匹林、GLP-1RA、二十碳五烯酸乙酯（IPE）、ACEi/ARB、β-受体阻滞剂、SGLT2i等。

CKM 4期的患者

对于CKM 4期的患者，体重管理需要更积极（BMI≥27kg/m²建议药物治疗），同样需要调脂、降压、降糖、CKD综合管理（推荐药物种类同上）。

其中CKM 4期合并糖尿病的患者，建议优先选择具有降低主要不良心血管事件（MACE）的降糖药（SGLT2i， GLP-1RA）；合并CKD、HF的患者优先选择SGLT2i；血糖控制不佳（HbA1c≥9%）、高胰岛素剂量及BMI≥35 kg/m²患者优先选择GLP-1RA；糖尿病合并多重心血管疾病时，可考虑SGLT2i与GLP-1RA联用。

对于合并糖尿病的CKM 4期患者的管理推荐，不同的指南体现了高度一致的意见。《2023年欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病患者心血管疾病管理指南》⁸中，建议对所有CVD患者进行糖尿病筛查，对无ASCVD症状的T2DM患者通过SCORE2-Diabetes评估10年CVD风险，旨在进行疾病的综合管理。在降糖药物选择中，亦优选心肾获益的药物。在近期发布的《2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD指南》⁹中，强调了对于CKD患者CVD风险的评估，建议对于糖尿病合并CKD患者采用综合方法进行治疗，以改善肾脏和心血管结局。在改变生活方式和自我管理的基础上，根据不同临床特征，使用具有肾脏和心脏保护的药物进行一线治疗。

由此可见，不同领域的权威专家均推荐临床医生对于心、肾、代谢疾病进行综合管理，在药物选择上，同时具有心、肾获益证据的药物（表1），如SGLT2i、GLP-1 RA、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）³等获得了优先推荐。

表1. 已证实对CKM有益的药物及其CKM作用靶点³

新型药物及其研究证据推动了从CM到CKM的治疗模式转变

多项大型RCT研究（LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, PIONEER-6, EMPA-REG, CANVAS Program, DECLARE-TIMI, CREDENCE, DAPA-HF, FIDELITY¹³等）证实GLP-1RA、SGLT-2i、ns-MRA等药物同时具有改善心、肾结局作用¹⁰。这类循证依据的涌现，推动了各大指南进行心肾结局综合管理的推荐，从而完成了从 CM 到 CKM 的治疗模式转变。目前尚有正在进行中的研究，有望为CKM的综合管理提供更有力的手段和证据，最终将使患者获得更好的心肾结局。

CONFIDENCE研究（NCT05254002）

非奈利酮是一种ns-MRA类药物，既往已发布的FIDELIO-DKD研究¹¹、FIGARO-DKD研究¹²及该两项研究的汇总分析FIDELITY研究¹³均证实了非奈利酮的心肾获益。FIDELITY研究结果显示：与安慰剂相比，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险14%，显著降低心衰住院风险22%¹³，降低肾脏复合终点风险23%；此外，在eGFR自基线持续降低≥40%的肾脏复合终点方面，非奈利酮显著降低风险15%¹³。

为了进一步探索CKD伴T2DM人群中ns-MRA药物及SGLT-2i药物的使用，目前正在进行一项二者合用的CONFIDENCE研究^14-15，旨在评估非奈利酮与恩格列净联合治疗是否优于单药治疗。这是一项国际多中心、随机对照、双盲、双模拟、三臂平行的Ⅱ期临床试验，预计纳入13个国家125个中心807例T2DM合并CKD患者，按1:1:1随机分为非奈利酮组、恩格列净组和非奈利酮+恩格列净联合治疗组。所有患者均为T2DM合并CKD 2~3期且UACR≥300~<5000 mg/g。主要疗效终点为基线至180天的UACR相对变化¹⁵。CONFIDENCE研究是首项头对头评估ns-MRA联合SGLT2i用于T2DM合并CKD患者叠加效应的临床试验，可为ns-MRA联合SGLT2i早期联合干预以进一步延缓T2DM合并CKD患者的疾病进展，并带来长期获益提供证据¹⁵。研究预计2025年结束¹⁴。

FLOW研究（NCT03819153）

FLOW研究是首个探索司美格鲁肽1.0mg对于糖尿病合并CKD患者肾脏结局影响的研究。它是一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的优效性试验，在28个国家的418个研究地点进行，研究纳入3534名T2DM合并CKD患者。2023年初，FLOW研究的基线数据公布，68.2%入组患者KDIGO肾脏危险分层为极高危¹⁶（表2）。

表2. FLOW研究患者重要基线特征

FLOW研究结果将展示与基线相比eGFR持续下降≥50%、eGFR持续<15mL/min/1.73m²的时间、开始慢性肾脏替代治疗（透析或肾移植）的时间，T2DM合并CKD患者因肾脏疾病或心血管疾病死亡率的主要复合肾脏终点以及 eGFR的年度变化率，主要不良心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）和全因死亡风险等结果¹⁶。

原本预计于2024年后期完成的FLOW研究¹⁶，在2023年10月即因疗效显著、已充分达到预设标准提前终止试验¹⁷。完整的研究数据将于今年5月的欧洲肾脏协会会议（ERA）公布，想必届时也会有对应文献发表，令人期待。

总结

CKM综合征的概念，反映了CVD、CKD及代谢性疾病相互影响、相互促进的复杂关系。随着疾病的进展，多种病理生理机制导致恶性循环，尤其是CVD风险的升高。心血管医生对于心血管疾病的评估和管理，已经逐渐完成了从C到CM再到CKM的转变，更早期和全面的评估，对减少心血管事件的帮助将是巨大的。而同时具有心、肾结局获益证据的新型药物如GLP-1RA、SGLT2i、ns-MRA等，有望为CKM患者提供更好的治疗选择。

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