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 首都医科大学附属北京同仁医院头颈外科病区主任 中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病防治分会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病防治分会副秘书长 中国抗癌协会头颈专业委员会委员 中国抗癌协会头颈专业委员会青年副主任委员  甲状旁腺功能减退症的预防 背景：甲状旁腺功能减退是严重影响甲状腺切除术后患者生活质量的重要因素。本研究旨在优化甲状腺切除术中使用近红外自体荧光显像（NIRAF）识别甲状旁腺的手术方法。 方法：这是一项前瞻性对照研究，纳入了2021年6月至2022年4月在北京同仁医院诊断为原发性乳头状甲状腺癌的100例患者，这些患者正在等待甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫。患者被随机分为实验组和对照组，实验组使用NIRAF逐步成像来识别甲状旁腺，对照组不使用NIRAF。 结果：NIRAF组的甲状旁腺数量明显高于对照组（195个vs161个，p=0.000，Z=-5.186）。NIRAF组意外切除甲状旁腺的患者比例低于对照组（分别为2.0%和18.0%；P =0.008， χ2 = 7.111）。在NIRAF组中，该研究团队发现超过95%的上甲状旁腺和85%以上的下甲状旁腺在危险期前被发现，这一比例远高于对照组。暂时性甲状旁腺功能减退、低钙血症和症状性低钙血症的发生率在对照组高于NIRAF组。术后第1天，NIRAF组平均甲状旁腺激素（PTH）水平降至术前水平的38.1%，对照组降至术前水平的20.0% （p=0.000，Z=-3.547）。术后第3天，NIRAF组74%的患者PTH水平恢复正常，而对照组只有38%的患者恢复正常（p=0.000， χ2 = 13.149）。NIRAF组患者PTH水平均在术后30天内恢复，而对照组1例患者术后6个月仍未恢复正常，诊断为永久性甲状旁腺功能减退。 结论：逐步NIRAF甲状旁腺识别法能有效定位甲状旁腺并保护其功能。 在过去的50年中，甲状腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，特别是在中等收入和高收入人群的国家，它将很快成为全球第四大常见癌症。在中国，甲状腺癌已成为增长最快的恶性疾病之一，其年龄标准化发病率在2015年增加到9.61/100,000。然而，由于90%以上的甲状腺癌为分化型，绝大多数（>85%）患者通过手术治疗、术后促甲状腺激素（TSH）抑制治疗和放射性碘治疗可以存活较长时间。因此，术后并发症对生活质量的影响越来越受到重视。有报道称，甲状腺切除术后喉返神经损伤引起声带麻痹的发生率为0.2% ~ 3.9%，永久性甲状旁腺功能减退的发生率为0.1% ~ 8.8%。甲状腺全切除术后，永久性甲状旁腺功能减退的发生率可高达12%。术中神经监测是目前保护喉神经免受损伤的标准手术程序，可显著降低这一并发症发生率。目前对于甲状旁腺的保护没有理想的解决方案，永久性甲状旁腺功能低下是严重影响患者术后生活质量的重要并发症。 近年来，近红外自体荧光显像（NIRAF）技术在术中实时识别甲状旁腺有广阔的前景。该技术于2018年获得美国食品药品监督管理局批准，其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为98.5%、97.2%、95.1%和99.1%。临床研究报告和荟萃分析证实了其在甲状腺手术中的价值，可以提高甲状旁腺的识别率，降低术后甲状旁腺功能低下和低钙血症的发生率。 在手术过程中不可能连续进行NIRAF成像，因为在成像过程中必须移除手术灯。该研究团队发现，在手术的某一阶段，不同位置的甲状旁腺往往能被NIRAF首先识别出来，在大多数情况下优于视觉识别。同时，良好的成像取决于相机角度。由于荧光的穿透性较弱，当甲状旁腺被其他组织覆盖（大于5mm）时，荧光的有效性也会受到影响。 根据该团队的研究数据，该团队开发了一种更有效的NIRAF成像流程，以提高甲状旁腺的识别率，最大限度地减少成像频率，提高术中检测效率。 这是一项前瞻性对照研究（注册号：ChiCTR2100046912），经首都医科大学北京同仁医院伦理委员会批准。研究纳入了2021年6月至2022年4月期间在北京同仁医院确诊的等待手术的原发性甲状腺乳头状癌患者。该研究遵循了2013年修订的《赫尔辛基宣言》，所有患者都签署了知情同意书。 纳入标准为：经病理诊断的原发性甲状腺乳头状癌。所有患者均有T1-3N0-1病变，影像学未显示远处转移。所有患者均接受甲状腺全切除术和双侧中央淋巴结清除术 /-侧颈淋巴结清除术。本研究的手术指征包括多发癌灶、双侧颈淋巴结转移、颈侧转移、峡部癌、T2或T3病变。 排除标准为：18岁以下患者。其他病理类型甲状腺癌或其他头颈部肿瘤患者。T4病变。巨大甲状腺肿瘤并直接侵犯了甲状旁腺。术前影像学表明肿瘤超出囊膜并累及周围结构（术中发现囊外局灶性侵犯不影响手术计划的患者仍被纳入研究）。既往有甲状腺手术或射频消融史的患者。术前有甲状旁腺疾病或血钙水平异常的患者。既往甲状旁腺行非开放手术或其他术中显像操作的患者。 所有患者根据术前随机生成的数字分为两组。在实验组中，NIRAF成像用于辅助识别手术不同阶段甲状旁腺的位置。对照组裸眼观察并定位甲状旁腺。 参考“Perrier”命名法，甲状旁腺根据手术的位置和步骤大致可分为几种类型（图1）。由于上甲状旁腺位置相对固定，偏差较小，故不再细分。
图1：甲状旁腺根据位置和手术步骤的分类及示意图 手术可根据术者的喜好，从头侧到尾侧或从尾侧到头侧进行。由于甲状旁腺的自身荧光信号在垂直方向成像时效果最好，因此定位时必须轻微旋转摄像头。为了降低成像频率，该过程可分为几个阶段（P1-P6）。下面为示例。 P1：暴露甲状腺 切开靠近甲状腺的中静脉，解剖甲状腺外侧的筋膜组织。然后将荧光摄像系统摄像头从外侧移动到内侧，以捕捉来自甲状旁腺的荧光信号（图2A，D）。该研究团队主要寻找A型上甲状旁腺（图2B，C）和表面C1型（图2E，F）或背侧C2型下甲状旁腺。有时可以看到通过甲状胸腺韧带的C3型腺体的荧光，但腺体的轮廓通常不清晰。只有当甲状胸腺韧带很薄时才能确认。在此阶段，甲状旁腺的血供完整。
图2：（A）右上甲状旁腺成像角度示意图。（B） A型腺体在正常白光下的位置（黄圈）。（C） NIRAF显示索状A型腺体（白色箭头）。（D）右侧下甲状旁腺成像角度示意图。（E）正常白光下C1型腺体位置（黄圈）。（F） NIRAF显示C1型腺体（白色箭头）。 P2：解剖胸甲韧带 将甲状腺胸腺韧带与甲状腺的连接分离后，将甲状腺向上和向内拉。摄像头识别甲状腺和甲状胸腺韧带的背侧表面（图3A），在C2型腺体（通常有来自甲状腺、甲状腺下动脉或胸腺的血供）或C3型腺体（图3B、C）（大部分血供来自胸腺，部分可能与下动脉血供相结合。一般来说，没有来自甲状腺实质方向的血供）会产生明显的自体荧光并被定位。偶尔发现胸腺内C5型腺体（图3D，E）。在这个阶段，甲状旁腺的血供通常良好。
图3 ：（A）通过检测甲状腺背侧和甲状腺韧带定位右侧甲状旁腺。（B）正常白光下甲状腺韧带背侧的C3型腺体（黄圈）。（C） NIRAF显示C3型腺体（白色箭头）。（D）正常白光下位置较高的胸腺内C5型腺体（黄圈）。（E） NIRAF显示C5型腺体（白色箭头）。 P3：结扎甲状腺表面血管 1) 切断甲状腺上动脉前支，提起甲状腺上极。使用荧光摄像系统从上方血管的方向识别上甲状旁腺，直到喉返神经进入喉部（图4A-C）。此时，甲状腺对甲状旁腺的血供被切断，仍可能保留上动脉后支或下动脉的血供。 2) 在可能的下甲状旁腺内侧，靠近甲状腺处切断部分下血管。将甲状腺下极进一步向上拉，暴露深层结构。从外侧到内侧使用荧光摄像系统检测甲状腺背侧（图4D），较深的C2型或出气管食管沟C4型腺体（图4E，F）被识别。此时甲状腺对下甲状旁腺的血供被切断，而下动脉的血供完好无损。通常，胸腺方向的血供对C3型腺体来说是足够的。如果能保留下动脉的血供，就能改善血液循环。
图4 ：（A）切断甲状腺上动脉前支，检出右侧甲状旁腺。（B）在正常白光下（黄圈）难以看到甲状腺背侧的甲状旁腺上缘。（C） NIRAF显示A型腺体（白色箭头）。（D）部分下血管断开，右侧下甲状旁腺显像。（E）正常白光下显示A型腺体（蓝圈）和C4型腺体（黄圈）。（F） NIRAF显示A型腺（白色双箭头）和C4型腺体（白色箭头）。 P4：甲状腺切除 拉伸周围的组织，暴露气管食管沟。摄像头应放置在正上方，并寻找隐藏在气管食管沟深处或被其他组织覆盖的甲状旁腺（图5A）。新发现的上甲状旁腺A型或气管食管沟C4型（图5B，C）的血供可能已受损。
图5 ：（A）甲状腺切除术后甲状腺床深部手术野探查。（B）正常白光下，气管食管沟上甲状旁腺（蓝圈）与下动脉之间有2个结节。黄圈结节后来经NIRAF证实为下甲状旁腺，其血供来源于下动脉。（C） NIRAF显示淋巴结未发育，C4型腺（白色箭头）位于甲状旁腺（白色双箭头）下方。（D）分离喉返神经后检测到第六层组织。（E）在正常白光下显示C5型腺体（黄圈）。（F） NIRAF显示C5型腺体（白色箭头）。 P5：中央区淋巴结清扫 解剖喉返神经，暴露VI级组织和胸腺。将胸腺向上拉，朝向喉返神经的近端从头到尾成像（图5D）。在VI级的结缔组织下，可能会发现胸腺内C5型（图5E，F）或气管食管沟C4型。这里，胸腺内C5的血供充足，但在VI级发现的C4的血供可能已受损。 P6：检查离体标本 在标本送病理科冰冻切片或石蜡切片检查之前，将所有已切除的组织放在纱布上使用荧光摄像系统仔细检查，查看是否有无意中切除的甲状旁腺（图6）。
图6：（A）整体切除后，颈部解剖标本在不同区域进行检查。（B） NIRAF显示没有意外切除甲状旁腺。（C）切除甲状腺标本的检查。（D）甲状腺标本检查发现分离的左侧甲状旁腺（白色箭头）。（这两张图片来自一个未被纳入本对照研究的病例。） 石蜡病理检查发现的甲状旁腺记录为P7。若术中未发现甲状旁腺或术后标本中未发现甲状旁腺，则记录PX。 NIRAF组和对照组都接受了相同的手术。主要区别在于，NIRAF组优先识别甲状旁腺的位置，然后向甲状腺上动脉或下动脉逆行解剖周围血管和结缔组织。在对照组中，甲状旁腺是在剥离周围组织时通过肉眼识别的，破坏其供血血管的风险增加。 3、甲状旁腺的发现及判断 NIRAF成像技术，近红外发射机输出光的波长为785 nm。光功率为1 mW/cm2，聚光透镜焦距为8 mm。相机的成像头位于手术上方约10-15厘米处。采集手术场820 nm激发光，黑白模式成像。甲状旁腺可显示白色椭圆形信号，明显高于甲状腺或甲状腺床周围组织。记录每位患者甲状旁腺探查的类型和位置。 术中发现的甲状旁腺由两位资深外科医生（具有5年以上甲状腺手术经验）共同判断。如果两位外科医生都认为指示的组织是甲状旁腺，他们就不会将其提交病理检查，并将其记录为正确。如果任何医生怀疑所指示的组织不是甲状旁腺或其他组织可能是甲状旁腺，则从所有可疑组织中切下小块，送病理诊断并排除转移性淋巴结或脂肪。在切除标本中发现的甲状旁腺或血液供应完全切断的标本被自体移植。所有切除组织术后病理检查，以确定是否有意外切除的甲状旁腺组织。 术前检查患者血清钙水平（正常参考值2.20 ~ 2.65 mmol/L）、甲状旁腺激素水平（正常参考值12 ~ 88 pg/mL）。术后第一天复查这些指标。出现症状性低钙血症（指尖或嘴唇麻木、Chvostek征阳性或抽搐）也被记录。如果症状明显或甲状旁腺激素水平低于正常下限，则给予患者口服和静脉补钙的最小剂量，直至无低钙症状。如果患者有暂时性甲状旁腺功能减退，则在术后第3天和第7天以及每月门诊随访期间重新检查PTH水平，直到恢复正常范围。 SPSS统计软件进行数据分析。采用卡方检验分析组间计数资料的差异。如果测量数据符合正态分布，则使用独立t检验进行比较。当使用Shapiro Wilk检验测量数据不符合正态分布时，则使用非参数Mann-Whitney u检验。校正水平设为α=0.05。 每组共纳入50例患者。NIRAF组有195个甲状旁腺，平均每例3.9个甲状旁腺，而对照组有161个甲状旁腺，平均每例3.2个甲状旁腺（p<0.001，Z=-5.186）。NIRAF组有3例患者因血供不足而移植了1个甲状旁腺，而对照组有17例患者移植了1个或2个甲状旁腺（p<0.001， χ2 = 12.250）。术后石蜡病理检查中，NIRAF组1例发现不慎切除甲状旁腺，对照组9例发现不慎切除甲状旁腺（1例患者切除2个甲状旁腺）（p=0.008，χ2 = 7.111）。 NIRAF组41.2%（右）和32.0%（左）的上甲状旁腺处于安全期（P1 P2），而对照组只有6.0%（右）和10.0%（左）的上甲状旁腺处于安全期（p<0.001， χ2 = 17.245和p=0.007， χ2 = 7.294）。在探查下甲状旁腺时，NIRAF组有72.0%（右）和58.0%（左）的腺处于安全期，而对照组只有28.0%（右）和20.0%（左）的腺处于安全期（p<0.001，χ2 = 19.360和p=0.002，χ2 = 9.567）。NIRAF组90.0%（右）和86.0%（左）的下甲状旁腺在危险期（P5）前被检出，说明大部分甲状旁腺能原位保留，血供良好。在对照组中，该比例显著下降至58.0%（右）和46.0%（左）（p<0.001，χ2 = 13.306和p<0.001，χ2 = 17.825）（图7）。
图7：NIRAF组和对照组甲状旁腺发现的不同阶段。蓝色和绿色的条形图基本上是安全阶段，甲状旁腺的供血血管保持完整。黄色和棕黄条是腺体断裂的最后阶段，供血血管可能处于危险之中。红条表示淋巴结清除术时甲状旁腺的血供处于关键阶段。黑色和灰色条表示甲状旁腺已分离或在石蜡病理鉴定。棕色条表示未找到甲状旁腺。 两组患者术前PTH均值和血钙水平比较，差异均无统计学意义（p=0.952， t=0.061；p=0.676， t=-0.419）。术后第1天，NIRAF组PTH平均值为21.70 pg/mL，对照组为11.44 pg/mL （p<0.001， Z=-3.489）。NIRAF组平均PTH水平降至术前的38.1%，对照组平均PTH水平降至术前的20.0% （p<0.001，Z=-3.547）。术后第1天，NIRAF组血钙均值为2.22 mmol/L，对照组血钙均值为2.15 mmol/L （p=0.017，Z=-2.397）。对照组患者暂时性甲状旁腺功能减退（p=0.005，χ2 = 7.853）、低钙血症（p=0.016，χ2 = 5.769）、症状性低钙血症（p<0.001，χ2 = 12.190）的发生率均高于NIRAF组。 术后第3天，NIRAF组74%的患者PTH水平恢复正常，而对照组只有38%的患者恢复正常（p<0.001，χ2 = 13.149）。NIRAF组患者PTH水平均在术后30天内恢复，而对照组患者恢复较慢。对照组1例患者术后6个月仍未恢复正常，需口服补钙以减轻指尖麻木症状。该患者被诊断为永久性甲状旁腺功能障碍（图8）。
图8：两组患者术后甲状旁腺功能恢复到正常参考范围的时间。 由于甲状旁腺的大小、形状、颜色和位置是可变的，在手术中很难识别。在大多数情况下，他们的识别依赖于外科医生的经验。临床上已使用多种技术来确定甲状旁腺的发育和定位，包括术前超声定位、放射性核素锝99m甲氧基异丁基异腈标记、术中亚甲基蓝静脉滴注或局部染色、5-氨基乙酰丙酸荧光显影、纳米碳阴性成像、免疫胶体金技术等检测技术。术中最常用的识别技术需要将外源性物质输入人体或为接触侵入性操作，且时间有限，易受局部血供和瘢痕的影响，难以满足实时性和可重复性成像的要求。 Paras等报道利用近红外光可检测甲状旁腺荧光信号后，这种无创方法不断得到改进。原理是在甲状旁腺细胞中使用一种结构未知的约15 kDa荧光团，在785 nm波长光下产生820 nm自身荧光。这种技术不需要注入其他正/负显影液，它减少了过敏反应的可能性和局部药物对手术视野的干扰，并且不受伤口疤痕或淋巴引流阻塞的影响。其次，NIRAF成像可以随时重复进行，因此，对手术过程的干扰很小。最后，NIRAF在原位和体外甲状旁腺中识别特定的荧光物质。它可以帮助医生在标本送去病理检查之前保存不慎切除的甲状旁腺。 随机对照试验探讨了NIRAF在全甲状腺切除术中的作用，并证明其能有效提高检出率，降低低钙血症的发生率。然而，这些研究中并非所有病例都需要双侧淋巴结清除术。因此，只需保证手术中甲状腺周围的甲状旁腺不被意外切断即可。临床上，行甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫的患者术后甲状旁腺功能减退的风险较大。为了保证甲状旁腺不被切除，而淋巴结被完全切除，医生需要准确地识别每个甲状旁腺，并确保手术后其功能完好。该研究团队循序渐进的方法提供了定位和保护所有非异位甲状旁腺的策略。 甲状旁腺原位保留的策略已经保护了腺体结构，进入了下一个阶段：保护腺体功能。与甲状腺韧带C3、D3型腺体和胸腺内C5、D5型腺体相比，首先，医生可能更倾向于遇到致密状甲状旁腺（C1、D1、C2、D2型），因为它们在分离甲状腺时更容易识别。随着精准剥离技术的普及，大多数医生在手术中都能识别并保留两个以上完整的甲状旁腺，术后永久性甲状旁腺功能障碍的发生率明显下降。在这一点上，减少暂时性甲状旁腺功能障碍已成为更精细手术的目标。除了结构保存外，保护甲状旁腺功能（血供）也很重要。致密状甲状旁腺的血供与甲状腺的血供密切相关，容易受到损害。在某些情况下，双侧甲状旁腺上、下保留原位，然而，手术后仍可能发生严重的甲状旁腺功能减退。 除结构保护外，保护甲状旁腺功能是主要考虑因素，医生采用术中吲哚菁绿（ICG）等技术评估甲状旁腺血供情况，指导自体移植。然而，避免术后甲状旁腺功能障碍最有效的方法是在手术中识别和保护甲状旁腺周围的血管网。由于甲状旁腺（尤其是下甲状旁腺）的位置不固定，即使是经验丰富的医生也经常面临这样的问题：在准确识别甲状旁腺后，发现其在早期解剖时血供已经受损，只能选择自体移植。虽然甲状旁腺的一些分类已经报道，但临床手术指导是有限的。该研究团队的分类和手术方法可以在解剖前先定位甲状旁腺，然后逆行解剖其供血血管，以更好地保护甲状旁腺的供血。它可以在不干扰局部血管网的前提下显示甲状旁腺在某一区域的可能位置，然后在血管网未受损的情况下进入下一个可能解剖区域。 在NIRAF组中，该研究团队发现超过95%的上甲状旁腺和85%以上的下甲状旁腺在危险期前被发现，这一比例远高于对照组。NIRAF组未见严重的长期甲状旁腺功能减退。NIRAF组术后暂时性甲状旁腺功能障碍和低钙血症的发生率也低于对照组，且NIRAF组术后甲状旁腺功能恢复快于对照组。在对照组中，该研究团队发现，虽然致密的甲状旁腺很容易识别，但血液供应可能来自甲状腺表面的分支，这些分支在解剖时容易因疏忽而断开。NIRAF组首先定位甲状旁腺，可沿近端解剖甲状旁腺血管，对血供的保护作用大大提高。其他非致密状甲状旁腺，其血供虽离甲状腺较远且易于保留，但仅凭肉眼难以定位和暴露。有时在标本检查中发现，甚至在术后石蜡病理中发现。在NIRAF组中，该研究团队发现大多数非致密状甲状旁腺的位置可以在甲状腺切除术或中央区淋巴结清扫完成之前确定。因此，这种方法在保护这些腺体的结构和功能方面具有明显的优势。 本研究也有一定的局限性。病例数量很少，而且这是来自同一个中心和同一个团队的研究。其次，纳入研究的病例均为早期肿瘤。对于局部晚期肿瘤广泛侵袭的病例，可能累及甲状旁腺，难以成像。其实在这种情况下保护甲状旁腺是比较困难的。其中一些可以参考该研究团队的上述手术操作，而肿瘤受累部分可能需要个体化治疗。最后，该研究团队没有进行ICG成像。因此，很难直接评价甲状旁腺血供情况，只能通过术后PTH水平间接反映。在未来，该研究团队将进一步扩大样本量，补充相关实验。 实时近红外自体荧光显像甲状旁腺识别方法可有效定位甲状旁腺并保护其功能。该方法可提高甲状旁腺的原位保存率，进一步减少术后暂时性甲状旁腺功能减退的发生。为了减少手术中对甲状旁腺的无意干扰，提高甲状旁腺的检出率，该研究团队总结如下步骤：P1：暴露甲状腺；P2：解剖胸甲韧带；P3：结扎甲状腺表面血管；P4：甲状腺切除；P5：中央区淋巴结清扫；P6：检查离体标本。 
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