肾脏病理| 第104章：ANCA相关性肾小球肾炎

limingxin1969 2024-04-30 发布于上海

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关键事实

术语

·抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎（ANCA-GN）

·可为肾局限性寡免疫性肾小球肾炎或系统性血管炎（GPA、MPA、EGPA）

病因/发病机制

·中性粒细胞和单核细胞溶酶体组分自身抗体MPO（p-ANCA）和PR3（c-ANCA）

·ANCA激活中性粒细胞损伤内皮细胞

·分类为MPO-AAV和PR3-AAV

临床问题

·快速进展性肾衰竭

血尿、蛋白尿

·大多数患者存在血管炎的全身症状

·预后不良因素：肌酐水平升高、蛋白尿、正常肾小球减少、慢性组织学指标升高

·ANCA检测对新月体GN的敏感性为80%，特异性为96%

显微镜下

·坏死性新月体肾炎

·IF：很少或没有免疫球蛋白或补体沉积

·EM：免疫复合物型沉积很少或没有

主要鉴别诊断

·ANCA阴性新月体GN

·抗GBM病

·免疫复合物介导的新月体GN

·ANCA与其他疾病叠加

诊断检查表

·组织病理学分类与预后相关

·PIGN、GPA、MPA、EGPA肾小球病理相同

术语

缩写词

·抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肾小球肾炎（ANCA-GN）

同义词

·寡免疫新月体性肾小球肾炎（PICrGN）

·ANCA相关性血管炎（AAV）

定义

·与ANCA有关或由ANCA引起的肾小球肾炎，通常伴有明显的新月体和纤维蛋白样坏死，很少或没有免疫球蛋白沉积（寡免疫）

节段性坏死性肾小球肾炎中检测到的抗中性粒细胞胞质抗原自身抗体（1982）
1985年在肉芽肿伴多血管炎（GPA）中报告的ANCA

·可出现肾局限性血管炎（RLV）或部分系统性ANCA血管炎综合征

病因/发病机制

自身免疫性疾病

·中性粒细胞和单核细胞溶酶体组分自身抗体

与髓过氧化物酶（MPO）抗体相关的核周抗原（p-ANCA）
抗蛋白酶3（PR3）抗体相关的胞质抗原（c-ANCA）
患者有抗MPO-ANCA或抗PR3-ANCA，很少两者都有（~6%）
巨噬细胞失去MPO和PR3表达
T细胞也参与免疫应答

·ANCA产生的触发因素通常未知

假定免疫失调（Th17/Treg）
微生物因子和分子模拟
可通过药物诱发，例如丙硫氧嘧啶、肼屈嗪等。

·建议的风险因素

MPO-ANCA与PR3-ANCA的HLAⅡ类关联
瘦素受体基因（LEPR）多态性
CD226、白细胞内皮黏附分子
表观遗传调控MPO和PR3的表达

ANCA作用机制

·对中性粒细胞和单核细胞的作用

ANCA启动的细胞激活信号转导通路，FcR参与
中性粒细胞激活补体替代途径（C5，C5a释放）
白细胞活化→ 粘附于预活化的内皮细胞，最终导致内皮损伤和坏死性血管炎

·ANCA可在无明显血管炎时出现

中性粒细胞的预激活（如TNFα）通过在细胞表面暴露MPO和/或PR3增强ANCA的致病性
示例：正常对照、感染、其他自身免疫疾病

动物模型

·过继转移抗MPO抗体在免疫缺陷小鼠中诱发新月体GN和血管炎（RAG-1敲除），证明ANCA致病

需要中性粒细胞作为靶标
C5激活、替代途径及C5a参与

·与抗PR3抗体动物模型尚未开发

额外的辅助因子可能是必要的

·抗LAMP-2对大鼠肾小球肾炎和血管炎的转移作用

人类数据

·PICrGN伴ANCA滴度阳性孕妇分娩婴儿并发急性肾功能衰竭及肺出血病例

·许多其他报告没有明显转移到胎儿

其他抗原

·其他（“非典型”）ANCA抗原

乳铁蛋白、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G
发现于各种慢性炎症、感染或自身免疫性疾病

·其他抗体

25%的ANCA（）患者的抗纤维蛋白溶酶原抗体
抗溶酶体相关膜蛋白-2（LAMP-2）抗体

临床问题

流行病学

·发生率

90-100%的肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）患者出现新月体GN
约60%的新月体GN患者（>50%新月体）为ANCA（）
约60%的肺-肾综合征为ANCA（）

·年龄

平均：~60岁（发病率增加>60岁）

MPA年龄大（>60岁）
GPA年龄小（<60岁）
偶尔发生在儿童（2岁以下）

·种族

MPO-ANCA和PR3-ANCA的地理变异

–MPO-ANCA主要分布于美国南部、日本和中国

–PR3-ANCA在美国北部、北欧、中东/土耳其、澳大利亚和印度次大陆人群中占优势

–在北美，高加索人的AAV发病率高于非裔美国人

临床表现

·血尿伴细胞和红细胞管型，蛋白尿，通常为非肾病范围

·快速进展性肾衰竭

·发病时常见的流感样症状

发热、关节痛、肌痛

·肾外血管炎征象约75%

特异性特征引导诊断GPA或MPA，或嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA）

实验室测试

·间接免疫荧光 ELISA法检测ANCA

对于PICrGN的阳性率为80%，特异性为96%

·ANCA类型不支持特殊诊断

RLV、MPA和EGPA中常见的MPO-ANCA（50-60%）
GPA中常见的PR3-ANCA（~ 75%）

·高达20%的寡免疫复合物GN报告为ANCA阴性

·正常或低补体水平

·C反应蛋白升高

治疗方法

·药物（编者注：该书成书时间在2024年KDIGO的ANCA血管炎指南出来之前，可参考最新指南肾科指南|KDIGO 2024 ANCA相关血管炎管理临床实践指南和综述临床实践|柳叶刀重磅综述：ANCA相关性血管炎的诊断与治疗）

环磷酰胺和泼尼松龙诱导
霉酚酸酯、硫唑嘌呤等低毒药物维持缓解治疗
利妥昔单抗（抗CD20）复发诱导
难治性病例的血浆置换治疗

预后

·约75%达到缓解

·约30%复发，经常伴有PR3-ANCA

·60-75%的患者有5年及肾脏生存期

早期死亡和ESKD的危险因素

–发病时血清Cr升高或透析依赖

–女性

–年龄>65岁

病理预后特征

·ANCA-GN的病理分型

·正常肾小球百分比

·T细胞性小管炎

·间质纤维化与肾小管萎缩

·细胞/纤维细胞新月体与纤维蛋白样坏死

MPA和/或MPO-ANCA患者肾小球硬化程度高于GPA和/或PR3-ANCA患者

ANCA肾风险评分预测ESKD的进展

·结合%正常肾小球、IFTA和eGFR

肉眼观

一般特征

·肾小管及鲍曼囊内出血呈蚤咬伤样

显微镜下

组织学特征

·肾小球

节段性纤维蛋白样坏死伴或不伴中性粒细胞

–坏死区域GBM被破坏

–局灶或弥漫分布

新月体

–新月体含有增殖的壁层上皮细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，纤维蛋白

–新月体可能是细胞性、纤维细胞性或纤维性

肾小球周围炎症，鲍曼囊断裂
有时肾小球周围肉芽肿性炎症
通常有正常肾小球

·小管和间质

不同程度的活动性间质炎症

–富含中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞或浆细胞

坏死性髓质毛细血管炎

·血管

肾血管炎5-35%

–包括小动脉、小动脉、毛细血管、小静脉

–白细胞破坏性血管炎类型（中性粒细胞、纤维蛋白样坏死）

–纤维蛋白样坏死性动脉炎伴中性粒细胞

–弹性层断裂

–罕见的跨壁淋巴细胞性动脉炎

–罕见血管内血栓形成

·后期阶段

节段性/全局性肾小球硬化、进行性间质纤维化和肾小管萎缩
动脉血管：管腔硬化和狭窄

辅助测试

免疫荧光

·寡免疫肾小球型

IgG、IgM、IgA、C3和C1q的典型≤1（）颗粒染色
硬化病变：非特异性IgM和C3

·如果Ig IF>1（），则认为免疫复合物GN是ANCA重叠的根本原因

颗粒系膜/毛细血管壁免疫球蛋白和补体染色的免疫复合物GN

·如果IF GBM线性染色>1（），则抗GBM-GN可能与ANCA-GN同时出现

抗GBM抗体GN与线性肾小球IgG

·活动性新月体与纤维蛋白样坏死纤维染色

电子显微镜

·肾小球内皮细胞肿胀、损伤和丢失

·毛细血管和鲍曼囊中的中性粒细胞、纤维蛋白

·带新月体的坏死节段GBM断裂

·免疫复合物沉积很少或没有

可能是不确定意义的散在系膜甚至上皮下沉积

鉴别诊断

ANCA（-）新月体GN

·10-30%寡免疫复合物新月体GN

·相对年轻的群体

·肾外症状较少，因此诊断延迟

·更多慢性肾小球和肾小管间质病变

抗GBM病

·占新月体GN的5-15%

·GBM的IgG的明亮线性染色

·抗GBM抗体血清学检测阳性

·无血管炎

·约30-40%的ANCA也呈阳性

免疫复合物介导的新月体GN

·约30-40%的新月体GN

·Ig和补体的2 或更大

肾小球系膜和肾小球系膜的免疫复合物沉积
可能具有系膜细胞增多

·有些是由于特殊疾病引起的，如狼疮、冷球蛋白血症、IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎等

IgA血管炎（过敏性紫癜）

·系膜IgA突出

·系膜细胞增生

·节段性或全局性毛细血管内膜增生

·通常无红色的纤维蛋白样坏死

急性感染后GN

·显著的毛细血管内膜增生

·沿GBM显著颗粒IgG和/或C3

·电镜下可见大量上皮下“隆起”

ANCA与其他疾病叠加

·膜性肾小球肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎可因有ANCA-GN叠加导致新月体和坏死

诊断检查表

临床相关病理特征

·ANCA-GN的病理分类（Berden 2010）

局灶型

–正常肾小球≥50%，病变<50%

–正常=无节段性硬化、粘连或鲍曼囊广泛分裂，且壁上皮>1层

可能有<4个白细胞/肾小球，节段性GBM起皱，毛细血管袢轻微塌陷

新月体型

–≥50%细胞或纤维细胞新月体

–含25%以上细胞的新月体

–不应包括纤维新月体

混合型

–异质性肾小球病变，无占优势的≥50%

硬化型

–≥50%肾小球硬化，>80%毛细血管袢

·预后意义

5年肾存活率
–局灶型93%，新月体型76%，混合型61%，硬化型50%

·肾脏风险评分（Brix 2018）

%正常肾小球（N0>25%，N1=10-25%，N2<10%）
%肾小管萎缩/间质纤维化（T0≤25%，T1＞25%）
eGFR（G0＞15mL/min/1.73m²，≤G115mL/min/1.73m²）
3年ESKD的总预测百分比（0:0%；2-7:27%；8-11:78%）
–未报告1分

病理解读要点

·ANCA几乎总是导致广泛新月体和纤维蛋白样坏死，并伴有少量免疫沉积

·肾小球病理学不能区分ANCA引起的各种临床病理条件

·%肾小球正常与5年预后相关

MPO-ANCA和PR3-ANCA在临床病理综合征中的频率

Adapted from Jennette JC et al: Pauciimmune and antineutrophil cytolamic autoantibody mediated crescentic glomerulonephritis and vasculitis. In Jennette JC et al: Heptinstall's Pathology of the Kidney. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins. 686-713, 2015.

MPO-ANCA与PR3-ANCA缺乏免疫新月体GN的比较

MPO-ANCA=髓过氧化物酶抗中性粒细胞抗体；PR3-ANCA=蛋白酶3-ANCA；GN=肾小球肾炎。改编自VizjakAet al: AmJKidney Dis. 41(3):539-49, 2003, Hilhorst Met al: JAmSocNephrol 26(1):2314-27, 2015.。