症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄(sICAS)是全球范围内缺血性卒中的主要原因，其卒中复发风险高于其他类型卒中，在一些研究中卒中复发率超过20%。事实证明在这一人群中降低卒中复发的高风险是具有挑战性的，但最佳药物治疗、加强控制危险因素和抗血栓治疗成为了当前的治疗选择。
从历史上看，sICAS中血管危险因素的多模式积极方案驱动管理策略是基于动脉粥样硬化性心脏病预防试验中使用的成功方法，该方案表明对血管风险因素进行严格控制可以消除预防心脏缺血的血管内手术的需要。根据WASID试验(华法林-阿司匹林对症性颅内疾病的治疗)中sICAS患者的事前分析表明控制危险因素在sICAS管理中很重要，该试验表明，控制危险因素较好的患者血管时间发生较少。SAMMPRIS试验(支架植入术和最佳药物预防颅内动脉狭窄患者卒中复发)对451例重度sICAS患者进行了颅内支架植入术加药物治疗与单独药物治疗的比较，采用了心脏病中使用的药物和生活方式改变等多种血管危险因素治疗策略，修改了sICAS的治疗方案。在SAMMPRIS完成后，事后将SAMMPRIS药物治疗组与WASID试验中类似的患者的血管事件进行比较分析，显示排除了研究之间基线患者特征的差异后，SAMMPRIS患者与WASID患者相比，复发性卒中和死亡的风险降低了2倍。SAMMPRIS中较低的事件发生率归因于两项试验之间的药物治疗差异，包括短期使用双重抗血小板治疗和强化控制血管高危因素，强调了sICAS多模式卒中预防策略的重要性。
因为一些研究已经证明了针对危险因素(如高血压和高脂血症)进行靶向治疗的有效性，所以这些治疗方案已经成为sICAS的标准治疗方法。在这篇文章中，我们将探讨目前优化这一高危人群医疗管理的策略和证据，以降低复发性缺血性事件的风险。
高脂血症
多项试验表明降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇可显著降低不同原因卒中患者复发性缺血性卒中的风险，是所有因动脉粥样硬化发病的缺血性卒中患者二级预防的主要方法。在一项74例sICAS患者的前瞻性观察研究中，指数卒中时LDL升高是入组后6-8周复发性梗死的预测因素。在SAMMPRIS试验中sICAS患者作为连续变量进行分析，随访期间较高的平均LDL和非高密度脂蛋白与3年血管事件的可能性较高相关(LDL比值比[OR]，增加10mg/dL时为1.2[1.1-1.4]，增加10 mg/dL时为非高密度脂蛋白比值比[OR]，增加10mg/dL时为1.2[1.1-1.3])。将卒中和动脉粥样硬化患者随机分配到2个LDL靶点的治疗试验表明，将LDL <70mg/dL与90-110mg/dL相比，可显著降低包括缺血性卒中在内的主要心血管事件复合终点的风险。对那些在卒中治疗靶点试验中完成了5年随访的患者进行的亚组分析显示，与LDL100±10mg/dL相比，靶向LDL＜70mg/dL可降低复发性脑梗死或急诊颈动脉或脑动脉血运重建的综合终点（6.7%对9.1%；P=0.046），但这一结果并非仅针对sICAS患者。
高强度他汀类药物(如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)是sICAS患者以及其他动脉粥样硬化性卒中患者首选初始降低低密度脂蛋白的药物。在无症状颅内狭窄患者的研究中，随着时间的推移，强化他汀类药物治疗可导致斑块减小或消失。同样在一项对77例超过50%的sICAS患者进行脑动脉高分辨率磁共振成像的单臂前瞻性研究中，与基线相比，高强度他汀类药物治疗6个月稳定了症状性斑块（定义为斑块增强患者的百分比减少），基线时为94.8%，随访时为75.3%;P=0.001，狭窄程度显著降低(基线时为76.47±20.23%，基线时为64.05±1.29%;P < 0.001)。一项包括120例狭窄程度为50%-99%的sICAS患者的单中心随机对照试验发现，在52周的随访后，与低强度阿托伐他汀相比，高强度阿托伐他汀可显著减少脑血管事件复发(累积概率，0.05 vs 0.25, log-rank;P=0.012)，不良事件报告无显著差异。
为了进一步降低LDL，建议在高强度他汀类药物治疗的基础上添加依折麦布作为实现LDL目标的下一步治疗策略。PROVEE-IT（改善疗效：Vytorin疗效国际试验）的一项包括急性冠状动脉综合征患者的亚组分析显示，在既往卒中患者中，依折麦布加辛伐他汀在减少复发性缺血性卒中方面优于辛伐他汀加安慰剂（8.7%对16.3%；HR，0.52[95%CI，0.31–0.86]）。
PCSK9(蛋白转化酶枯草杆菌素/ keexin 9型)抑制剂是sICAS中降低LDL的另一种潜在策略。在心血管疾病和急性冠状动脉综合征患者中比较PCSK9抑制剂与安慰剂的试验显示包括单独的缺血性卒中在内的血管事件的风险降低。尽管这些试验表明，尽管口服治疗具有最大耐受性，但在低密度脂蛋白值持续升高的患者中，使用PCSK9抑制剂可以达到低密度脂蛋白的靶点，但PCSK9抑制剂还没有在动脉粥样硬化卒中患者中得到很好的研究。在一项前瞻性观察性研究中，比较49例至少狭窄50%的症状性或无症状的ICAS患者，PCSK9抑制剂联合他汀类药物治疗与单独他汀类药物治疗相比，从基线到12周的狭窄百分比变化有显著差异（-12.0±13.1与3.2±14.2；P<0.001）。来自PCSK9抑制剂试验的证据表明，对于高风险患者，更积极的LDL靶点可能会有好处，例如针对有缺血性卒中病史的LDL<55mg/dL，这促使最新的欧洲卒中指南针对颅内动脉粥样硬化性疾病患者的脂质靶点发生了变化。
Bempedoic acid是美国食品药品监督管理局批准的另一种治疗高脂血症的药物，在随机对照试验中，作为高强度他汀类药物的辅助药物或与依折麦布联合使用可有效降低低密度脂蛋白。最近的CLEAR结果试验（通过Bempedoic Acid降低胆固醇[ECT1002]，一种ACL抑制方案），Bempedoic Acid和不耐受他汀类药物患者的心血管结果表明，虽然与安慰剂相比，Bempedoic Acid在维持较低的低密度脂蛋白水平方面有效，但其在减少致命性和非致命性卒中方面的效果并不显著（1.9%对2.3%；P=0.16）。在心血管原因、非致命性心肌梗死、非致命卒中或冠状动脉血运重建导致的死亡的综合结果中，与安慰剂相比，Bempedoic acid确实显示出显著的获益（11.7%对13.3%；P=0.004）。
积累的证据表明在临床症状稳定的sICAS患者中，将血压降至<140/90mmHg可降低血管事件复发的风险。对WASID试验的事后分析表明在随访期间，狭窄区域的缺血性卒中复发的风险随着血压升高而增加，并且没有证据表明降压对低灌注高危患者（即后循环或严重狭窄的患者）有损害。同样，在82例50% - 99% sICAS患者的MyRIAD试验(颅内动脉粥样硬化疾病早期复发机制)中，在随访期间与血压升高相关的最初症状事件发生后6-8周，复发性卒中的风险有增加的趋势（复发性梗死组的平均收缩压变化+6.2mmHg，而非梗死组为-5.3 mmHg；P=0.06）。在单独接受药物治疗的SAMMPRIS患者的事后分析中也报告了类似的发现，该分析也表明收缩压高于140mmHg与缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的综合终点风险显著增加相关。此外，对2426例CICAS(中国颅内动脉粥样硬化研究)患者的事后分析显示，高血压程度越高，12个月时功能不良结局(定义为死亡和残疾)的发生率越高，尤其是伴有严重狭窄的sICAS患者。
尽管对于其他原因导致的缺血性卒中患者，建议将收缩压降至<130mmHg，但没有明确的证据支持sICAS降低血压的获益。相反，在一项132例狭窄>50%的sICAS患者随机分为2个血压靶点的试验中，与平均收缩压为132mmHg的保守组相比，平均收缩压为124.6mmHg的积极组更中的患者在随后的成像中具有更大的梗死体积的趋势。VERiTAS试验(椎基底动脉血流评估和短暂性脑缺血发作和卒中风险)的事后分析也报道了低血流量(通过定量磁共振血管造影测量)和收缩压<140mmHg的患者亚组卒中复发率更高，这表明一些患者在更积极的血压治疗中可能处于特别高的风险(HR, 4.5 [95% CI, 1.3-16.0];P = 0.02)。
卒中后降血压的最佳时机尚不清楚。在大多数患者中，在缺血事件后48-72小时内开始或重新开始抗高血压药物治疗是合理的。监测这些患者与血压波动或体位变化相关的神经功能下降，有助于识别那些临床不稳定的患者，可能需要较慢的滴定血压。
目前还没有针对sICAS人群特异性抗高血压药物的比较研究。美国心脏协会二级卒中预防指南和美国心脏病学会高血压治疗指南建议联合使用噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂来达到血压目标。
糖尿病
患有糖尿病的sICAS患者卒中复发的风险特别高，但在大型随机对照试验中，缺乏令人信服的证据表明，改善血糖控制可以使sICAS患者获得更好的结果。一项对156名患有50%-99%sICAS的患者进行的回顾性血管壁磁共振成像研究发现，糖尿病和责任斑块增强率、复发性缺血性卒中的风险独立相关。另一项针对225名sICAS患者的血管壁成像磁共振成像研究发现，血红蛋白A1C是斑块增强率较高的独立风险因素，这可能表明血糖控制不佳与高风险斑块之间存在相关性。对于大多数脑卒中患者，建议将糖化血红蛋白A1C水平控制在≤7，以降低微血管并发症的风险，但目标和治疗选择应个体化。美国食品和药物管理局已经批准了60多种治疗糖尿病的药物，其中一些新药除了能控制血糖外，还能显著减轻体重。
生活方式因素
在SAMMPRIS试验中，缺乏运动使sICAS患者卒中复发、心肌梗死或血管性死亡的风险增加了5倍，是卒中复发相关的最强危险因素，且与运动对血压和其他风险因素的影响无关。此外，体育活动似乎存在剂量效应，较高的活动率可大大降低卒中复发的风险。观察性研究MyRIAD和VERiTAS也显示了类似的趋势，支持身体活动在sICAS中的重要性。这种作用的机制可能是多因素的，包括影响内皮功能障碍的一氧化氮合酶的变化，血浆组织型纤溶酶原激活物的升高以及其他作用。建议能够进行体育活动的缺血性卒中患者每周至少进行4次10分钟以上的中等强度有氧运动或每周2次20分钟以上的高强度有氧运动。在SAMMPRIS中，最常见的身体活动是步行，患者平均每周步行64分钟。然而，SAMMPRIS仅纳入了能够独立行走的sICAS患者(改良Rankin量表评分≤3分或更低)，伴有更严重残疾的脑卒中患者可能难以达到身体活动目标，特别是在脑卒中后的初始几个月。考虑到体力活动与预后之间的密切关系，需要着重于提高患者运动能力的康复方法。
在饮食和体重管理这两个领域，几乎没有针对sICAS患者的具体数据。预防卒中的一般营养建议包括采用地中海式饮食的健康饮食。其他的饮食指导应该是管理个人特定风险因素的一部分，如高血糖、高脂血症和高血压，重点是血糖控制、低脂饮食和低盐饮食改变。体重超重或肥胖的患者也建议减肥，以减少动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素。
吸烟是包括缺血性卒中在内的心脑血管事件的长期危险因素。吸烟也是严重sICAS发展的一个危险因素，特别是在年轻患者中，吸烟可能导致脑血流量减少。尽管存在这些关联，但没有明确的证据表明戒烟可以降低卒中复发的风险，特别是在sICAS中。然而，基于对心血管的总体获益，戒烟咨询必须成为所有目前吸烟的缺血性卒中患者二级预防的一部分。
抗血栓药物
自WASID试验发表以来，抗血小板一直是sICAS首选的抗血栓治疗方法。WASID对狭窄率在50%-99%之间的sICAS患者进行了为期1.8年的平均随访，将阿司匹林650mg每日两次与华法林进行比较，国际标准化比率(INR)目标维持在2-3，发现该地区缺血性卒中终点无显著差异(阿司匹林组为15%，华法林组为12.1%;P=0.31)，但华法林治疗组的全因死亡（4.3%对9.7%；P=0.02）和大出血（3.2%对8.3%；P=0.01）更高。随后阿司匹林成为sICAS患者抗血栓治疗的首选药物。在SAMMPRIS后，阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗成为重度(70%-99%)sICAS的首选治疗方法，这在很大程度上是由于对接受双重治疗90天后再单独服用阿司匹林的SAMMPRIS药物治疗患者与仅接受阿司匹林治疗的WASID中的类似患者进行了事后分析，结果显示短期使用双重抗血小板治疗患者发生血管事件更少（1年时，SAMMPRIS的血管事件为12.2%，而WASID为25%）。
随后，CHANCE试验(氯吡格雷在急性非致残性脑血管事件高危患者中的应用)显示在不同原因的轻型卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者中，短期使用双重抗血小板治疗发生的血管事件比单一抗血小板治疗更少。sICAS患者(定义为症状性颅内血管狭窄或闭塞50%-99%)的CHANCE亚组分析显示，与单一抗血小板组相比，随机分配到双重抗血小板组的患者在90天内复发性缺血性卒中事件更少(11.3%对13.6%)，但该试验没有基于卒中原因观察亚组的获益。研究也证明sICAS患者短期双重抗血小板治疗可以减少经颅多普勒检测到的微栓子。氯吡格雷的一个潜在限制是，它是一种药物前体，需要通过CYP2C19蛋白的酶活性在肝脏中进行生物激活，而CYP2C19的功能缺失等位基因是常见的，导致抗血小板效果降低。然而，这种遗传变异在多大程度上影响严重sICAS患者的卒中预防是目前研究的一个领域
阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗预防重度sICAS卒中的最佳持续时间尚不清楚。在不同原因的缺血性卒中或TIA患者中，长期使用双重抗血小板治疗对卒中预防超过21天没有显著的额外获益，并增加了不良出血并发症。然而，重度sICAS的卒中高风险远远超过最初21天，持续至1年，这表明更长时间的双联抗血小板治疗可能是谨慎的。虽然SAMMPRIS需要阿司匹林和氯吡格雷联合治疗90天，但对SAMMPRIS药物治疗患者的分析表明，由于其他疾病(如心脏缺血)继续使用氯吡格雷超过90天，与停用氯吡格雷的患者相比，继续使用氯吡格雷的患者在症状血管范围内的任何卒中发生率均无显著性差异(6%对10.8%；P=0.31)，尽管事实上使用氯吡格雷的患者有更多的高危并发症，预计会有更高的卒中风险。然而在使用氯吡格雷的患者中，大出血的风险也有无显著性差异(4%对2.5%；P=0.67)。氯吡格雷组也报告了非显著性高大出血风险(4%对2.5%；P=0.67)。考虑到sICAS患者缺血性卒中的高风险和对出血性并发症的担忧，建议对严重sICAS患者进行90天的双重抗血小板治疗，如SAMMPRIS试验中所用。然而几乎没有证据表明中度(50%-69%)sICAS患者比其他原因的卒中患者从更长的双联抗血小板治疗中受益。需要对sICAS患者进行进一步研究，以确定在权衡出血性并发症风险增加的显著性的同时，提供最大程度降低缺血性卒中风险的理想持续时间。
也研究过其他抗血小板药物与阿司匹林在sICAS中的联合应用。西洛他唑可能是研究最多的药物，但与单一抗血小板治疗相比，其疗效好坏参半。西洛他唑的初步研究没有显示出获益，在最近包括165例sICAS >50%患者的CATHARSIS试验中(西洛他唑-阿司匹林治疗伴颅内动脉狭窄卒中复发)，与单用阿司匹林相比，西洛他唑加阿司匹林在预防所有血管事件(缺血)的联合终点方面的获益不显著。该研究确实显示新的无症状脑梗死显著减少(OR, 0.37 [95% CI, 0.14-0.97];P=0.04)，这也证明这种抗血小板方案的优势。CSPS.com试验（西洛他唑抗血小板组合预防卒中研究）评估了西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷与阿司匹林或氯吡格雷单药治疗非心源性栓塞缺血性卒中高危患者(即颅内或颅外狭窄或多种血管危险因素)的比较。对547例sICAS狭窄>50%患者的亚组分析显示，与单药治疗相比，双重抗血小板治疗可显著降低复发性缺血性卒中的发生率(4% vs 9.2%;P=0.031)和血管事件(5.1% vs 11.4%;P = 0.020)。使用西洛他唑治疗sICAS的主要试验几乎全部在亚洲人群中完成，因此普及性问题可能导致西洛他唑在北美治疗sICAS的使用有限。
在sICAS中专门研究的唯一其他抗血小板药物是替格瑞洛。THALES(替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或短暂性脑缺血发作预防卒中和死亡试验)在症状出现后24小时内随机分组的非心源性缺血性卒中或TIA患者群体中，替格瑞洛加阿司匹林30天与安慰剂加阿司匹林的使用。替格瑞洛+阿司匹林组发生卒中或死亡的主要结局为5.5%，而阿司匹林组为6.6%(风险比[HR]， 0.83 [95% CI, 0.71-0.96];P = 0.02)。然而，该研究也显示出血风险增加，替格瑞洛加阿司匹林组的严重出血风险为0.5%，而阿斯匹林组为0.1% (HR, 3.99 [95% CI, 1.74-9.14];P = 0.001)，2.8%的替格瑞洛+阿司匹林组因出血停药，而仅阿司匹林组为0.6% (HR, 4.8 [95% CI, 3.28-7.02];P <0.001)。THALES对516例同侧颅内狭窄至少30%(不一定是指数卒中的原因)的患者进行的亚组分析显示，30天卒中或死亡率显著降低，替格瑞洛+阿司匹林组为9.9%，而阿司匹林组为15.2% (HR, 0.66 [95% CI, 0.47-0.93];P = 0.016)。
虽然在THALES试验的初步分析中报道的较高出血率在很大程度上限制了替格瑞洛目前作为二线药物治疗sICAS的使用，但其他比较替格瑞洛加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林的试验显示，在大出血风险方面没有显著差异。PRINCE试验(急性非致残性脑血管事件中的血小板反应性)比较了在中国轻型卒中或TIA患者中使用替格瑞洛联合阿司匹林和氯吡格雷联合阿司匹林21天，然后使用替格瑞洛或氯吡格雷。主要终点为血小板反应性高或血小板无反应性，替格瑞洛组表现更好(风险比0.40 [95% CI, 0.28-0.56];P < 0.001)。随访90天后，大出血风险无显著性差异（HR，1.27[95%CI，0.34-4.72]；P=0.72）。虽然这项研究没有检测临床疗效，但证明了替格瑞洛比氯吡格雷在大动脉粥样硬化患者中预防缺血性卒中90天的显著获益(HR, 0.45 [95% CI, 0.20-0.98];P = 0.04)。
与PRINCE试验类似，CHANCE-2试验(氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性非致残性脑血管事件高危患者II)也在6412名中国卒中或TIA患者中比较了替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林，这些患者均为CYP2C19携带者。该研究报告了替格瑞洛在第90天卒中减少方面的优势，但大部分的获益是在治疗的第一周。虽然在重度或中度出血风险方面没有显著差异，但据报道，使用替卡格雷的轻度出血增加。重要的是，在已知sICAS患者亚组中(占队列的26%)，替格瑞洛与氯吡格雷相比没有显著获益。CAPTIVA试验(抗凝和抗血小板治疗颅内血管粥样硬化的比较)正在研究替格瑞洛联合阿司匹林预防重度sICAS所致卒中的安全性和有效性。
直到最近，在WASID之后，在sICAS中使用抗凝剂预卒中的做法基本上被放弃。有趣的是，虽然WASID受试者总体上没有从华法林中获益，但对治疗的事后分析显示，在分配给华法林的患者中，与高于或低于INR范围的患者相比，当INR范围始终为2.0-3.0时，缺血性卒中和大出血的发生率最低。不幸的是，即使在严格的临床试验中，INR也只有63%的时间在目标范围内，这表明剂量调整后的华法林仍然不是治疗sICAS的实用方法。不需要实验室监测和剂量调整的直接口服抗凝剂尚未在sICAS中进行专门研究，但COMPASS试验(使用抗凝策略患者的心血管结局)的数据重新引起了对动脉粥样硬化性卒中抗凝治疗的兴趣。COMPASS试验比较了小剂量利伐沙班加阿司匹林、单独利伐沙班和单独阿司匹林对稳定型冠状动脉或外周动脉疾病患者血管事件的预防作用。与单独使用阿司匹林治疗相比，使用利伐沙班2.5mg 每日两次联合阿司匹林可使先前报道的缺血性卒中患者每年卒中绝对减少2.3%，且大出血风险无统计学显著增加。虽然COMPASS试验的卒中风险降低没有在sICAS人群中进行专门研究，但前述正在北美进行的CAPTIVA试验，以及即将在中国进行的AA-ICAS试验（利伐沙班加阿司匹林抗凝治疗颅内动脉粥样硬化狭窄）正在研究小剂量利伐沙班联合阿司匹林预防sICAS卒中的策略。
综上所述，建议通过靶向管理血管风险因素，尤其是高血压、高脂血症和增强运动来治疗sICAS，以预防卒中复发和其他血管事件（图）。抗血小板药物是首选的抗血栓药物，但正在进行的研究可能揭示了低剂量直接抗凝剂的获益
