内科学——血液系统之淋巴瘤（终章）

本文主要聚焦非霍奇金淋巴瘤，详细分析B细胞淋巴瘤的分型

(一)套细胞淋巴瘤 

套细胞淋巴瘤(MCL)是 CD5 阳性的成熟B细胞淋巴瘤，其由单一的小到中等大小淋巴细胞组成，细胞核形不规则，像围绕在滤泡中心外套层的正常淋巴细胞。此型肿瘤占所有B细胞淋巴瘤不足10%，成人发病，中位年龄为60岁，男性是女性患病人数的2倍。

【发病机制】最主要的基因改变是 t(11;14) (q13;q32) 染色体相互异位，这几乎发生在所有套细胞淋巴瘤病例中，并导致 Bc1-1 (PRAD1) 基因过表达，其编码cyclinD1，最终导致活化转录因子，促进 G1 期到S期细胞周期进程。

【病理】套细胞淋巴瘤累及淋巴结表现为弥漫性或模糊的结节性淋巴细胞浸润，肿瘤细胞为小到中等大小的 B细胞，细胞核形不规则。此类细胞可能与慢性淋巴细胞性白血病/小细胞性淋巴瘤(见下文)细胞无法鉴别。套细胞淋巴瘤的特点是肿瘤细胞惊人的一致，在其他B细胞淋巴瘤中见到大的转化细胞或中心母细胞，在套细胞淋巴瘤中见不到或极少。散在的上皮样巨噬细胞和小血管内皮透明样变是 MCL典型表现。MCL表达B细胞系抗体 CD19 和 CD20 并有轻链限制性（轻链限制性是指淋巴瘤细胞所表达的免疫球蛋白（抗体）的轻链在结构上受到限制。在正常情况下，B细胞通过基因重组产生多样化的抗体，这些抗体包含有不同的重链和轻链。然而，在某些B细胞淋巴瘤中，由于遗传突变或其他因素，细胞会过度表达或选择性地表达单一的轻链基因，或者一小组非常相似的轻链基因。轻链限制性可能导致淋巴瘤细胞产生的抗体缺乏多样性，这可能会影响对抗体的功能以及对肿瘤微环境的应对能力）。重要的，MCL表达 cyclin D1 阳性这可以用以鉴别其他惰性小B细胞淋巴瘤。

【临床表现】多数套细胞淋巴瘤患者是高分期患者，1/3 患者诊断时外周血已受累。尽管形态学上是小细胞性淋巴瘤（往往认为小细胞为分化较好），但套细胞淋巴瘤临床表现为侵袭性，通过标准的化疗被认为不能治愈此病。

（二）弥漫大B细胞淋巴瘤 

弥漫大B细胞淋巴瘤是一组具有异质性的侵袭性肿瘤，但具有潜在的治愈可能性。它可能是新形成的肿瘤，或者是从一种惰性淋巴瘤转化而来的B细胞淋巴瘤。尽管此病发生在60~ 70岁最常见，但可以在任何年龄发病。DLBCL 最常累及淋巴结，也经常出现在结外组织，如胃肠道就是常见结外发生部位。

【发病机制】DLBCL 发病原因未明，但免疫抑制作用和伴随病毒感染如：EB 病毒(EBV)，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和少见人类乳头瘤病毒8(HHV-8) 都可以诱发起病。BCL6 基因 (3q27)（一个正常生发中心形成所需的转录调节器或其启动子区） 重排，见于30%的 DLBCL。20% ~ 30%的病例证明具有滤泡性淋巴瘤特征性的t(14；18) 异位（见下文）。

【病理】DLBCL的特点是大B肿瘤细胞弥漫增生。肿瘤细胞大约是正常淋巴细胞的2倍，有的具有多形性或者间变性，就像在其他恶性肿瘤中所见到的那样，如癌、黑色素瘤或者精原细胞瘤。DLBCL 不定表达多种B细胞抗原，包括CD10和 BCL-6，提示其生发中心细胞分化。

【临床表现】大多数 DLBCL 患者表现为淋巴结内或者结外部位肿瘤快速长大，局部或多个部位可以受累，但半数患者临床表现为低分期。总之DLBCL 是侵袭性肿瘤，如果不治疗可快速致命。它们对化疗药物敏感，60%~80%的患者可以达到完全缓解。

（三）伯基特(Burkitt)淋巴瘤 

伯基特(Burkitt)淋巴瘤是生长速度最快的恶性肿瘤之一，它被定义具有8q24染色体异位，即隐藏MYC肿瘤基因。地方性伯基特淋巴瘤是中非儿童最常见的恶性肿瘤，其发病率峰值在4~7岁。散发性伯基特淋巴瘤主要侵袭西方国家的儿童和年轻人，占所有淋巴瘤的1%~2%。在地方性伯基特淋巴瘤中,男性较女性多发。免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤主要发生在 HIV病毒感染患者，可以以艾滋病首发症状出现。

【发病机制】所有伯基特淋巴瘤都与8号染色体的 c-MYC 基因异位有关。位于14号染色体的免疫球蛋白重链(IgH)基因是 C-MYC 基因的常见参与者。免疫球蛋白轻链也会包含在内，导致t(2;8)(κ轻链)与t(8;22)(λ轻链)相互异位。EB病毒实际上存在于所有地方性伯基特淋巴瘤病例中，但在散发性和免疫缺陷相关型伯基特淋巴瘤中检出率不足 30%。EB 病毒阳性的散发性伯基特淋巴瘤患者与社会经济地位低有关，很多患者因为细菌、病毒或者(在美洲)寄生虫感染(如疟疾)而经历多克隆B细胞激活的前驱期。

【病理】伯基特淋巴瘤典型的特征是发生在结外多于淋巴结内，并有侵犯中枢神经系统的高风险性。典型的地方性伯基特淋巴瘤破环下领骨或具他面骨。散发性伯基特突出表现为腹部肿块。所有类型都可以累积卵巢、肾和乳腺。

显微镜下，肿瘤细胞中等大，缺乏细胞异型性。组织切片中可见大量核分裂象，证明肿瘤高度增殖活性。凋亡肿瘤细胞碎片被巨噬细胞清除，在低倍镜下散在分布，呈现“星空”现象。Wright-Giemsa 复染的抽吸涂片证明在肿瘤细胞深染嗜碱性胞质中有很多脂质空泡。肿瘤细胞表达表面球蛋白IgM，对泛B细胞抗体 (CD19、CD20、CD22) 阳性，表达CD10、BCL6，因而被认为是生发中心来源。克隆性IgH基因重排在重链基因和轻链基因中都可见到。

【临床表现】大多数伯基特患者表现为短时间内出现结外巨大肿块，对强烈的化疗有反应。无论是地方性还是散发性伯基特淋巴瘤，高达90%的低分期患者可以治愈，对高分期的患者治愈率可以达到80%的。

（四）滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤是由滤泡中心B细胞(生发中心细胞)组成的成熟B细胞肿瘤，相比弥漫大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤至少部分含有滤泡结构才符合诊断标准。滤泡性淋巴瘤是在美国最常见的非霍奇金淋巴瘤，占成人淋巴瘤的20%。此病发病高峰年龄在60岁，女性较男性患病略多。

【发病机制】t(14:18)(q32;q21)染色体异位是滤泡性淋巴瘤的特征，在高达 90%的低-中级别滤泡性淋巴瘤病例可发现此变化。此转录将 18 号染色体上的 BCL-2 基因和 14号染色体上的 IgH 基因并置，导致过表达 Bcl-2 蛋白，Bcl-2 蛋白是凋亡的抑制剂，从而保证淋巴瘤细胞的生存优势。

【病理】低倍镜下，病变淋巴结(或其他组织)具有清楚的结节状(滤泡)模式或者结节性与弥漫性组合模式。肿瘤性滤泡呈现高密度,常见背靠背排列,滤泡间仅有极少的副皮质区插入。滤泡中心小细胞和大细胞混合存在，核形不规则(中心细胞/有核裂细胞)，并且散在中心母细胞，其核圆，具有多个核仁。组织学分级(由中心母细胞的多少而界定)是滤泡性淋巴瘤决定预后的指征之一。滤泡性淋巴瘤表达大多数泛B细胞抗原，并且通常证明具有表面免疫球蛋白表达和轻链限制性。另外，滤泡性淋巴瘤也表达生发中心细胞标记物 CD10 和 Bc1-6 这正如预期的那样说明了肿瘤细胞的来源。不管怎样滤泡性淋巴瘤不像套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤那样表达 CD5。超过 90%以上的滤泡性淋巴瘤表达 BCL-2 蛋白，此特点与鉴别良性滤泡反应性增生非常有用。

【临床表现】大多数滤泡性淋巴瘤患者表现为全身淋巴结肿大，结外可以发生，但非常少见。大多数滤泡性淋巴瘤患者伴随惰性临床过程，因为此病通常不能治愈，所以在诊断后不是都要马上进行治疗。总的中位生存率为7~9年，大剂量化疗并不能大幅度提高生存率。不管怎样,应用抗 CD20 抗体(利妥昔单抗)已经有效提高了生存率。多达50%的患者发展或转化到更具侵袭性疾病。

（五）B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 

B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(B-CLL/SLL)是CD5+的成熟B细胞淋巴瘤。它由单一的小淋巴细胞组成，这些细胞核圆到轻度不规则形，并混有少量的大细胞，大细胞具有圆的细胞核和单个嗜碱性核仁，即在外周血中被叫作前淋巴细胞。当肿瘤性B细胞累及外周血或者骨髓，此病就叫慢性淋巴细胞性白血病；当淋巴结或者结外部位受累时，则叫作小淋巴细胞性淋巴瘤。尽管如此，慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤被认为是一种疾病。慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤一般具有惰性临床病程(不像套细胞淋巴瘤，其也是表达CD5+的成熟B细胞淋巴瘤)，是典型的老年人惰性恶性淋巴瘤(年龄中位数为65岁)，占全部非霍奇金淋巴瘤的 7%。

【发病机制】绝大多数的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤病例具有可测定的细胞遗传学异常，最常见的是缺失 13q12-14,11q和 17p(p53)，以及 12 三体。半数慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤在可变区未经历体细胞突变并且倾向不明原因的伴随较具侵袭性的临床病程。

【病理】慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤侵犯淋巴结，肿瘤性小淋巴细胞使淋巴结结构全部消失，呈现含糊的结节(假滤泡)模式。CLL患者外周血表现为淋巴细胞绝对增多，肿瘤性淋巴细胞小而一致，细胞核圆形到轻度不规则形，并具有少的灰蓝色胞质。外周血涂片也可见大量断裂细胞(破碎细胞)。骨髓受累时可以表现为骨髓腔全部被肿瘤细胞取代到呈多灶性分布。B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的免疫表型是独特的，肿瘤细胞既表达泛B细胞抗原，包括 CD19、CD20、CD22和CD79，也表达CD5，CD23，还有轻链表面球蛋白。

【临床表现】大多数 CLL/SLL是无症状的，许多患者是被偶然诊断为此病。通常，发现血细胞计数不正常是此病的首发提示。单克隆 B细胞计数最低 5000/ul 就必须确定 CLL 诊断。

免疫缺陷常见，主要是B细胞，还有T细胞。导致B细胞功能障碍的原因不清。疾病过程中，50%~ 75%的患者发生低丙种球蛋白血症，导致传染性并发症。B细胞慢性淋巴细胞白血病也表现为外周血T细胞增生(>3000/ul)，导致 CD4+/CD8+降低。最常见传染性并发症是细菌感染，后伴有病毒和真菌感染。

CLL/SLL中位生存率为4~6年，但疾病进程和预后非常多样性。15%~30%的患者转化到幼淋巴细胞性白血病;大约 10%的患者转化至弥漫大B细胞淋巴瘤，被称为里奇综合征(Richter syndrome):很多患者经历转化到幼淋巴细胞性白血病或里奇综合征后存活率不足1年。多药物化疗或人化单克隆抗体(如利妥昔单抗)用于治疗高分期患者或侵袭性患者，但总体上此病不可治愈。无症状且白细胞计数稳定的CLL/SLL 患者可以不必治疗。

（六）边缘区淋巴瘤(MALT 淋巴瘤） 

MALT 淋巴瘤是典型的边缘区淋巴瘤，由一组异质性的成熟B 细胞组成的肿瘤，无论是发生在淋巴结、脾还是结外淋巴组织，其形态学都类似。肿瘤细胞假定来源于淋巴滤泡的边缘区，归属记忆B细胞。MALT 淋巴瘤是惰性淋巴瘤，由混合的小B细胞和散在像中心母细胞样的大细胞组成。肿瘤发生于淋巴结外部位，如胃肠道腺、眼附属器、肺和皮肤。免疫增生性小肠病（IPSID)，也叫作α链病或者地中海淋巴瘤，是MALT淋巴瘤的一个亚型，其产生α重链。

【发病机制】MALT淋巴瘤占B细胞淋巴瘤的 5% ~ 10%，是胃淋巴瘤的最常见类型。大多数发生在成人，中位年龄是 60岁。具有轻度女性发病优势，部分原因是与自身免疫疾病相关MALT淋巴瘤起于慢性炎症，多数因为自己免疫或者感染。疾病开始于良性多克隆反应，随后在日反应细胞获得基因突变或染色体损害。典型的感染驱动的 MALT 淋巴瘤是胃淋巴瘤伴有幽门螺杆菌相关性胃炎。早期胃黏膜相关淋巴瘤缺少染色体异位，应用抗生素治疗可消退。出现附加基因病变后，肿瘤就会播散到远处和(或)转化到弥漫大 B 细胞淋巴瘤。大多数 MALT淋巴瘤累及胃或者其他黏膜部位，包括呼吸道，倾向伴随惰性临床过程。

（七）淋巴浆细胞淋巴瘤

淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)是一种少见的B细胞淋巴瘤，由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成。此病主要累及骨髓，偶尔见于脾脏和淋巴结，与黏膜相关淋巴瘤有重叠。多数淋巴浆细胞淋巴瘤与大量单克隆血清副蛋白(通常为IgM型)有关。部分淋巴浆细胞淋巴瘤(有时是黏膜相关淋巴瘤)发展成为临床Waldenstrom 巨球蛋白血症，其与高黏滞综合征相关。此病通常发生在50~60岁成人，男性轻度优势发病。淋巴浆细胞淋巴瘤为惰性,伴有进展性病程,中位生存率为5~10年。像其他小B细胞淋巴瘤一样，淋巴浆细胞淋巴瘤通常是不能治愈的，疾病过程中可以发生向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，预后差。

（八）浆细胞肿瘤 

浆细胞肿瘤是一组关于B细胞末端分化的(浆细胞)恶性疾病，其中浆细胞骨髓瘤或者多发性骨髓瘤是最常见的(占90%)。此病特点是恶性浆细胞多灶浸润骨髓。表现骨特征性的多发性骨破坏病变(溶骨性)或者弥漫脱钙。在大多数浆细胞肿瘤病例中，肿瘤细胞分泌同种的全部或者部分免疫球蛋白分子，称M成分或副蛋白，尤以IgG或者IgA多见。

(1)意义未定的单克隆γ病:在大于50 岁的人群中，约3%发现有意义未定的单克隆γ病(MGUS)，在大于 70岁的人群中，有大约5%的发现 MGUS。它的定义为:①血清单克隆副球蛋白低于3.0 g/dl;②骨髓中浆细胞量低于10%;③缺少终末器官损害;④除外其他已知可产生单克隆副蛋白(M蛋白)B细胞肿瘤或疾病。MGUS 被认为是瘤前状态，具有一定概率进展为明显的浆细胞肿瘤(如多发性骨髓瘤)，受累者一生中转化的概率是每年大约1%。

(2)浆细胞骨髓瘤:浆细胞骨髓瘤(PCM)是浆细胞恶性肿瘤，伴有血清和(或)尿中M蛋白升高。此病最初发生在骨髓且趋向多发。临床疾病表现从惰性无症状到白血病高度侵袭。浆细胞肿瘤占所有恶性血液疾病的10%，男性较女性多发，黑人发病率是白人的2倍。浆细胞瘤发病率随着年龄增加而增高，诊断多发性骨髓瘤的平均年龄是70岁，40岁以前少见。

【发病机制】多项浆细胞瘤的危险因素已被确认

• 遗传素质：直系亲属中患有浆细胞瘤的患者，遗传素质被认为是增加多发性骨髓瘤，发病的原因多发性骨髓瘤在黑人中高发。
• 电离辐射：被认为是浆细胞瘤的病因，广岛长崎遭原子弹轰炸后长期幸存者中多发性骨髓瘤发病率增加了 5 倍。
• 慢性抗原刺激：可能构成危险因素。一些多发性骨髓瘤患者跟慢性感染有关，像 HIV 和骨髓炎，以及慢性炎性疾病(如风湿性关节炎)。二次打击假说提出:①抗原刺激引起反应，B细胞多克隆增生；②后续发生突变事件建立恶性单克隆系。

【病理】浆细胞骨髓瘤在全身各处骨骼中产生多灶性骨破坏，在影像学上具有溶骨性或者“弹射”状表现。脊椎骨、肋骨、头骨、盆骨、股骨、锁骨和肩胛骨是最常见受累部位。当浆细胞肿瘤充满骨髓腔、侵蚀骨松质并最终破坏骨皮质,发生病理性骨折。大体上，受累骨含有胶冻样红色软组织肿块，与周边正常组织分界清楚(图 20-29)。

骨髓检查是诊断浆细胞骨髓瘤所必要的。骨髓活检切面中可以见到骨髓腔内清晰的结节状或者融合成片的浆细胞，浸润的浆细胞超过骨髓容量的 30% 则强烈支持诊断浆细胞骨髓瘤。浆细胞免疫组化染色(如CD138)对评估骨髓被浸润程度和模式非常有用。骨髓瘤中浆细胞可以与正常浆细胞相似：具有偏心性细胞核，染色质呈现钟面样，缺少可见的核仁并具有丰富的嗜碱性胞质。在另外一些病例中恶性肿瘤细胞显示未成熟浆母细胞样或者多形性，超过半数的病例可见肾形核。

浆细胞骨髓瘤中的浆细胞表达B淋巴细胞标记物CD79a，浆细胞标记物 CD38、CD138和单型性细胞质免疫球蛋白。在多数病例中，单克隆副蛋白重链是IgG和 lgA。85%的病例产生完备的免疫球蛋白，剩余的 15% 的病例只产生轻链(轻链病)。有一些病例则没有分泌功能。超过 90%的病例应用 FISH检测可以发现染色体改变。异位，通常包括1gH 基因和各种癌基因在 40% 的病例中被发现。应用 FISH技术，半数病例中 13号染色体发现单倍体或者部分缺失，这被认为是浆细胞瘤的早期基因事件。

【临床表现】诊断浆细胞骨髓瘤依赖一系列临床病理发现。需要考虑的最重要的与浆细胞骨髓瘤鉴别诊断的疾病是 MGUS，它是一个常见病,具有症状的浆细胞骨髓瘤以终末器官的损害为特征(CRAB：血钙过多过多、肾功能不全、贫血、骨病变)患者血清或尿中出现M蛋白，并且在骨髓中出现浆细胞克隆群。在70%的患者放射影像学发现溶骨性病变这些病变经常与骨痛和血钙过多相关。病理性骨折可成为浆细胞骨髓瘤的临床表现。多发性骨髓瘤中骨破坏是侵袭性肿瘤生长和恶性浆细胞分泌破骨细胞活化因子的共同结果。97%的患者血或者尿中发现M蛋白 lgG 是浆细胞骨髓瘤中最常见M蛋白，占全部病例的50%。PCM 仍然是难以治愈的疾病，但是，对发病机制了解的近期发展和采用新的治疗方案表明预后有改善趋势。本病中位生存率大约 3年，但有很大变数：从不足6个月到超过10年。死亡通常是由于感染或者肾衰竭。