  摘要 共61例甲状腺病变(54例肿瘤和7例甲状腺滤泡结节性病变；TFND)，包括26个DICER1突变和35个DICER1野生型对照，进行组织学再研究和临床随访。DICER1突变病变显示出与手术年龄较轻有统计学显著相关性(29.2±12.5对51.3±18.8，p = 0.0001)，主要大滤泡生长模式(20/26突变病例对18/35野生型；p = 0.01)和萎缩性改变(20/26突变病例对2/35野生型；p = 0.0001)。当排除TFND病例时，获得了类似的结果。我们还提出了甲状腺病变DICER1测序的临床和组织学分类标准，这导致随访时在26例中的16例(62%)中识别出DICER1变异体。在这些病例中，12例有可用数据的病例中有3例被发现携带体细胞DICER1突变。这一观察表明，大多数DICER1突变是体细胞的——然而，这意味着组成组织的测序可能具有临床动机。 我们的结论是DICER1突变聚集在患有大滤泡型肿瘤的年轻患者中，最显著的是萎缩性改变。考虑到体细胞突变率，我们的发现可能具有临床价值，允许病理学医生根据组织学发现对病例进行基因检测。 关键词:DICER1萎缩性改变；大滤泡模式；体细胞突变。
图1.具有基因检测纳入标准的研究设计示意图概述。使用BioRender.com创建
图2.纳入本研究的61个甲状腺病变的相关临床和组织学特征的癌图
图3.A.病例KI 2的萎缩性改变，一种微浸润滤泡性甲状腺癌（MIFTC），具有大滤泡结构的结构性DICER1突变患者。在未受影响的肿瘤细胞（星号）附近有广泛的苍白肿瘤细胞区域（称为“萎缩变化”）。细胞碎片和炎症的缺失不利于坏死，也没有凋亡小体。×100。B.同一病例的高倍镜下（×400）显微照片，突出显示萎缩性变化。这些特征对滤泡型甲状腺肿瘤中的DICER1突变具有敏感性和高度特异性。C.病例KI8，×40放大，一种大滤泡变异性甲状腺腺瘤，体细胞DICER1突变。注意萎缩变化（箭头）和未受影响的肿瘤组织之间的快速过渡。D同一情况下的高倍放大
图4.KI 1病例的主要组织学特征，一种甲状腺滤泡性结节性疾病（thyroid follicular nodular diseaseTFND）的年轻女性患者的生殖系DICER1突变。一个宏观的图像。可见不均匀，可见多个腺瘤样结节。B.同一病例的苏木精和伊红（H&E）染色，显示胶体结节混合有微滤泡状腺瘤区域。C-D区域有明显的乳头状形成。核异型性缺失
图5.使用临床和组织学预兆对甲状腺病变进行DICER1筛查：一种针对不对甲状腺结节进行普遍基因检测的中心的建议算法。*目前对有限数量的卡罗林斯卡患者进行种系测序。PTC，甲状腺乳头状癌；FTC，滤泡性甲状腺癌；OTC，嗜酸细胞性甲状腺癌；DHGTC，分化型高级别甲状腺癌；PDTC，低分化型甲状腺癌。使用BioRender.com创建 讨论 DICER1综合征于2009年首次出现，是一种由DICER1基因的种系发病变异引起的多肿瘤疾病，并与肺、甲状腺、卵巢和肾脏的不同肿瘤病变相关。对于该综合征的发生，通常需要一种功能缺失变异，导致感染的DICER1等位基因失活，以及感染DICER1的RNase IIIb结构域的第二个“热点”致病突变。 DICER1综合征患者，通常发生在儿童或青少年年龄，面临着发生各种甲状腺病变的风险增加，从TFND到恶性甲状腺肿瘤。尽管认识到这种综合征很重要，但需要强调的是，甲状腺结节中的体细胞DICER1畸变可能比种系突变更为普遍。鉴于这些体细胞突变在甲状腺结节中的广泛发生，临床上迫切需要确定这些改变的临床相关性和程度，以及这些改变的发生是否需要种系检测来排除综合征性疾病。此外，随着越来越多的病理中心依赖于下一代测序，甲状腺肿瘤中DICER1突变的检测率将会上升，识别潜在的基因型-表型相关性至关重要，特别是对于那些需要特定条件进行病例提交测序的中心。 在这项研究中，我们收集了来自两个不同机构的甲状腺肿瘤的分子、组织病理学和临床数据。（欧洲和北美），以检验我们关于基因型-表型相关性的初步观察是否在从不同中心获得的更大的队列中保持一致。我们的研究表明，特定的组织学特征，如大滤泡生长和萎缩变化与滤泡型甲状腺肿瘤中DICER1突变的存在明显相关，证实了先前假设的大滤泡型甲状腺肿瘤的体细胞DICER1突变之间的联系。 。 有趣的是，萎缩区域的识别似乎与这种遗传异常密切相关，因为在35例RAS突变的DICER1野生型病例中，只有2例显示出这种区域。目前尚不清楚萎缩性变化是滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤所特有的，还是也在具有DICER1突变的不相关甲状腺肿瘤中可见，例如胸腺母细胞瘤。回顾目前的文献，我们没有观察到这种关联。然而，为了增加我们对这一现象的理解，未来的研究中研究在这种肿瘤类型中萎缩变化的潜在作用确实是有意义的。 Condello V, Roberts JW, Stenman A, Larsson C, Viswanathan K, Juhlin CC. Atrophic changes in thyroid tumors are strong indicators of underlying DICER1 mutations: a bi-institutional genotype-phenotype correlation study. Virchows Arch. 2024 Apr 19. doi: 10.1007/s00428-024-03802-y. Epub ahead of print. PMID: 38637342. 712-骨髓脾边缘区。CD20 显示 B 细胞的窦内分布。  713-骨髓中的LPL。IHC 上 CD20;下IgM 714-滤泡性淋巴瘤骨髓受累的典型表现 715-①BM转移性腺泡状横纹肌肉瘤 ②-原发性骨髓纤维化中的坏蛋巨核细胞！ ③-浆细胞Russell小体中的Fite染色阳性！ 716-脾！窦岸细胞血管瘤。ERG 阳性，但 WT1 丢失！ 717-①角蛋白染色突出的胃 MZL 淋巴上皮病变 ②-B-ALL细胞与骨髓中正常小淋巴细胞的比较 ③-骨髓中的Charcot-Leyden晶体 |
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