2024年FDA批准瑞士药企Zevtera用于治疗多种难治性感染（SAB、ABSSSI、CABP）—第五代广谱头孢菌素（上）

金黄色葡萄球菌菌血症(Staphylococcus aureus bacteremia，SAB)

金黄色葡萄球菌菌血症是一种严重的血液感染，具有很高的发病率和死亡率并发症包括伴随感染，如骨、关节或心脏瓣膜感染，持续性菌血症或透析患者的菌血症。30天的全因死亡率约为20%，因此对改进SAB治疗方法的医疗需求很高。

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections，ABSSSI）

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)为医疗保健环境中的常见感染，其中金黄色葡萄球菌是与这些感染相关最常见的病原体，如果涉及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，则很难治疗。

社区获得性细菌性肺炎（Community-Acquired Bacterial Pneumonia，CABP）

社区获得性细菌性肺炎(CABP)是世界范围内发病率和死亡率的主要原因。它是美国传染病相关死亡的主要原因。

药物名称：Zevtera ^TM (Ceftobiprole medocaril sodium)

注射用冻干粉：667 mg Ceftobiprole medocaril sodium（相当于500 mg Ceftobiprole）；

成人患者治疗SAB、ABSSSI和CABP的ZEVTERA推荐剂量为见下表：

1、成人患者SAB的治疗时间长达42天，ABSSSI和CABP的治疗时间为5天至14天。

2、以2.67 mg/mL的浓度静脉滴注ZEVTERA溶液2小时以上。

对于CABP患儿(3个月至18岁以下)，ZEVTERA的推荐剂量如下：

1、儿科患者CABP的治疗时间为7天至14天。

12岁至18岁以下的儿童患者以2.67 mg/mL的浓度静脉滴注ZEVTERA溶液2小时以上；3个月至12岁以下的儿童患者以5.33 mg/mL的浓度静脉滴注ZEVTERA溶液。

2、CL_CR低于50 mL/min的成人患者，包括血液透析CL_CR低于15 mL/min的患者，减少剂量。

3、成年患者CL_CR大于150ml /min时增加剂量。

4、2岁至18岁以下、eGFR小于50 mL/min/1.73 m²且大于等于15 mL/min/1.73 m²的儿科患者减少剂量。

适应症：Zevtera ^TM (Ceftobiprole medocaril sodium) 是一种头孢菌素类抗菌药物，用于治疗金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）的成人患者，包括右侧感染性心内膜炎患者；急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）成人患者；以及社区获得性细菌性肺炎（CABP）的成人和儿童患者，儿童患者的年龄介于3个月至18岁以下。

作用机制：Ceftobiprole是一种通过抑制细菌细胞壁合成而具有杀菌活性的头孢菌素。Ceftobiprole对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有体外活性，包括耐甲氧西林和敏感的金黄色葡萄球菌。杀菌活性是通过与必需青霉素结合蛋白(PBPs)结合并抑制其转肽酶活性介导的，转肽酶对细菌细胞壁肽聚糖层的合成至关重要。Ceftobiprole对金黄色葡萄球菌PBPs 1-4具有高亲和力，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中的PBP2a，耐青霉素肺炎链球菌中的PBP2x和PBP2b。

Zevtera ^TM (Ceftobiprole medocaril sodium)由瑞士的Basilea Pharmaceutica公司研发。Zevtera 是前药，Ceftobiprole是其活性成分。该药已经获得多个国家批准上市，其中2020年 11月5号中国华润三九抗感染事业部(深圳华润九新药业有限公司)从瑞士Basilea Pharmaceutica International Ltd(BSLN)引进，并正式获得由国家药品监督管理局(NMPA)批准的药品注册证书。

一、适应症：成人金黄色葡萄球菌菌血症

在美国获批是基于一项随机、对照、双盲、多国、多中心试验(试验1)(NCT03138733)，证实了ZEVTERA治疗包括右侧感染性心内膜炎在内的成年SAB患者的疗效。在这项试验中，成年患者从研究第1天到第8天每6小时随机接受ZEVTERA 667 mg（相当于500 mg Ceftobiprole)静脉注射，从研究第9天起每8小时接受667 mg静脉注射）或达托霉素（环脂肽类抗生素用来治疗革兰氏阳性菌造成的感染）(每24小时6 mg/kg至10 mg/kg静脉注射)加上可选的氨曲南，以覆盖革兰氏阴性合并感染(比较物)。

研究患者被要求在随机分组前72小时内至少有一次金黄色葡萄球菌血培养阳性，有菌血症的体征和症状(发热、白细胞计数升高或未成熟中性粒细胞升高、心动过速或低血压)，以及至少有以下一种复杂的金黄色葡萄球菌菌血症:慢性透析，持续性SAB，急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，原生组织转移性感染，骨髓炎，硬膜外或脑脓肿，或明确的原生瓣膜右侧感染性心内膜炎(修正杜克标准)。无并发症的金黄色葡萄球菌菌血症、左侧感染性心内膜炎、人工心脏瓣膜、无法移除的异物、严重中性粒细胞减少症或肺炎的患者被排除在研究之外。

入组后，使用修改后的Duke标准(确定、可能或拒绝)对患者进行心内膜炎可能性分类。超声心动图，包括经食管超声心动图，将在筛查期间或研究入组后7天内进行。最终诊断由研究人员在随机分组后7天内做出。持续性金黄色葡萄球菌菌血症的最终诊断是由一个独立的治疗盲法数据审查委员会(DRC)做出的。

复杂SAB的常见情况包括急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(61%)、腹内脓肿(14%)、骨关节感染(13%)和慢性透析患者(13%)。6.5%的患者有明确的右侧感染性心内膜炎。共有24%的患者有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的菌血症。

该研究的主要疗效结果是治疗后评估(PTE)的总体成功。随机分组后70天对mITT人群进行访问，由独立的DRC评估。总体成功需要生存、症状改善、金黄色葡萄球菌菌血症血流清除、无新的金黄色葡萄球菌菌血症并发症以及不使用其他可能有效的抗菌药物。在使用ZEVTERA治疗的mITT患者中，PTE就诊的总体成功率为69.8%(132/189)，而在使用比较剂治疗的患者中，PTE就诊的总体成功率为68.7%(136/198)。表1显示了总体主要研究结果和mITT人群中预先定义的亚组。

Table 1 Data Review Committee Overall Success Rate at the PTE Visit in the mITT Population from the Adult SAB Patients in Trial 1

在接受ZEVTERA治疗的MSSA患者中，金黄色葡萄球菌血症清除时间中位数为3天，而接受比较剂治疗的患者中位数为4天。MRSA患者的金黄色葡萄球菌血症清除在每个治疗组中位数为5天后实现。

另外两个适应症见下文：2024年FDA批准瑞士药企Zevtera用于治疗多种难治性感染（SAB、ABSSSI、CABP）-第五代广谱头孢菌素（下）

参考文献：

[1]https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2024/218275s000lbl.pdf

[2]https://www./news-release/2024/04/04/2857472/0/en/Basilea-announces-US-FDA-approval-of-antibiotic-ZEVTERA-ceftobiprole-medocaril-for-three-indications.html

[3]WO2001090111 A1

[4]WO2010136423