【原】Nat Commun丨加州大学研究：运动模式通过表观遗传增强小鼠记忆

脑声常谈 2024-05-13 发布于上海

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2024年5月7日，美国加州大学Marcelo A. Wood团队在Nature communications发表“Specific exercise patterns generate an epigenetic molecular memory window that drives long-term memory formation and identifies ACVR1C as a bidirectional regulator of memory in mice”，揭示了特定的运动模式产生了一个表观遗传分子记忆窗口，驱动长期记忆的形成，并将ACVR1C识别为小鼠记忆的双向调节因子。

运动对整个人的一生的认知能力都有有益的影响。作者的发现揭示了一个潜在的分子记忆窗口，在这个窗口内的阈下训练使长期记忆形成。在背海马进行了RNA测序，并确定了其表达与运动能够形成长期记忆的条件相关的基因。在这些基因中，发现了1C型激活素A受体（ACVR1C），TGFß家族的成员。作者发现ACVR1C可以双向调节小鼠的突触可塑性和长期记忆。此外，ACVR1C的表达在衰老的人类和小鼠大脑以及5xFAD小鼠模型中受损，而ACVR1C的过表达使小鼠能够学习并促进可塑性。这些数据表明，促进ACVR1C可能保护认知障碍。

图一运动为参与和维持大脑的益处建立了一个分子记忆窗口

为了研究长期记忆的形成和突触可塑性，对小鼠进行了一项运动方案，之前发现该方案可以通过初始运动增强认知功能，在久坐延迟期间维持认知功能。该方案包括14天的自愿轮跑，然后是7天或14天的久坐延迟和一个短暂的、阈下的2天的重新激活运动阶段。14天的锻炼有力地促进了长期记忆，14天的运动和7天的久坐间隔导致记忆性能下降，然而短暂的2天阈下重新激活运动导致记忆性能增强。这种运动和记忆模式表明，分子记忆窗口可能存在于最初的运动机制诱导的7天，因为2天的阈下重新激活运动（这本身并不增强记忆形成）导致记忆表现的提高。短暂的2天阈下重新激活运动并不能显著提高14天久坐延迟后的记忆表现。为了确定这些运动模式如何影响细胞机制，接下来使用theta爆发刺激（TBS）来研究背侧海马切片中的海马长期增强（LTP），这是一种被认为是记忆形成基础的突触可塑性形式。作者观察到，与久坐对照组相比，14天的初始运动导致LTP增加。与14天的延迟LTP水平相比，7天的久坐延迟并没有影响LTP的水平。主要的观察结果认为，特定的运动模式诱导的机制通过特定的久坐延迟持续存在，并促进运动重新参与时的记忆和突触可塑性。

图二 ACVR1C只有在促进记忆形成的运动条件下才会在巩固过程中被诱导

作者在不同的运动参数后收集背海马的整体组织进行RNA测序，关注的是背侧CA1，因为发现这个区域特别参与了物体位置记忆。作者接下来将注意力放在运动组上，这些运动组能够在物体位置记忆（OLM）任务（14-0-0和14-7-2）的阈下长期记忆形成。共鉴定出21个基因中的一个小子集。ACVR1C是一种TGF-β1受体家族亚型。在两种运动条件下，ACVR1C的丰度都有助于学习。发现在14天的运动后，ACVR1C含量都会增加，这表明运动改变了基因表达（至少ACVR1C）。以上研究结果表明，ACVR1C是少数几个仅在运动能够形成长期记忆和突触可塑性的条件下才会上调的基因之一，这表明ACVR1C在促进记忆巩固中发挥了重要作用。

图三 ACVR1C是海马依赖的长期记忆和突触可塑性所必需的

1型TGFβ受体（包括ACVR1C）作为蛋白激酶磷酸化SMAD 2/3蛋白， ACVR1C在整个海马体中都非常丰富，包括这里所靶向的CA1区域。ACVR1C是否在海马体依赖的长期记忆形成和突触可塑性中发挥作用尚不清楚。作者设计AAV敲减ACVR1C，两个治疗组的小鼠都成功地适应了环境，并且没有观察到组间的差异。习惯化后的第二天，小鼠被给予一个标准的10分钟的物体位置记忆任务，第二天通过物体在新位置的探索来测试记忆。与对照组相比，破坏ACVR1C的功能会导致物体位置记忆测试的性能受损。小鼠在训练中没有表现出物体偏好，在测试组中探索没有差异，组间的焦虑没有差异。作者采用情境恐惧条件反射评估海马依赖记忆；对小鼠进行情境恐惧条件反射训练，并在第二天进行记忆测试，ACVR1C是海马依赖的长期记忆所必需的。作者在一组随机选择的小鼠的行为切片中检测了LTP，ACVR1C功能的中断导致LTP受损。综上所述，ACVR1C的功能对于海马体依赖的长期记忆和突触可塑性是必要的。

综上所述，作者利用运动模型，发现ACVR1C是一个引导长期记忆形成的因素。当运动驱动和重新参与记忆巩固时，ACVR1C在海马中上调。作者发现ACVR1C是长期记忆形成的一个重要的双向开关，在适当的学习条件下破坏ACVR1C功能会损害记忆和突触可塑性。这些数据表明，通过运动或药物干预促进ACVR1C可以预防年龄和AD相关的认知障碍，为AD提供一个强大的药物靶点，作为一种潜在的疾病改变治疗策略。