热点|李贵森教授：狼疮肾炎KDIGO指南解读及靶向治疗新进展

近日，由四川省医疗卫生与健康促进会主办，四川省医学科学院·四川省人民医院承办的“2024天府肾脏学术大会”在成都市正式开幕。会上，四川省医疗卫生与健康促进会肾脏病学专业委员会主任委员、四川省人民医院李贵森教授以“狼疮肾炎（LN）KDIGO指南解读及靶向治疗新进展”为题展开了精彩的学术报告。本文特此整理，以飨读者。

李贵森教授

一、更新要点解读

李贵森教授介绍道，《2024 KDIGO狼疮肾炎管理临床实践指南》（以下简称《指南》）新考量自2022年2月以来发表的LN随机对照试验的证据，更新了2021版LN章节的内容，包括推荐意见和临床实践要点，对LN的诊断、治疗和监测等方面做了系统全面的更新。其中，Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ型LN的治疗为此次重磅更新内容，重点强调了贝利尤单抗和伏环孢素作为免疫抑制剂联合治疗的建议和实践要点。此外，《指南》还强调了早期积极治疗和肾单位留存，并新增了主要疗效肾脏缓解（PERR）的相关内容。

免疫复合物介导的LN起病隐匿，早期诊治极为重要，应尽早治疗获得肾脏缓解，力求早期且持久达标。《指南》推荐治疗LN的最终目标是保护肾功能，降低与慢性肾脏病和肾衰竭相关的发病率和病死率，同时最大限度地减少药物相关不良反应。PERR的目标为：蛋白/肌酐比≤0.7 g/g（70 mg/mmol），估算肾小球滤过率（eGFR）的降低≤复发前数值的20%或eGFR≥60 mL/（min·1.73m²），并且无因治疗失败而需使用挽救治疗。因此，最小化疾病及治疗相关并发症风险是LN管理的重要组成部分。

对于活动性Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ型LN，《指南》推荐新增生物制剂作为初始三联免疫抑制方案：贝利尤单抗联合激素和霉酚酸类似物（MPAA）或减量环磷酰胺。Ⅲ/Ⅳ型LN的维持治疗将初始应答巩固为更完整和持续的应答并防止疾病复发，可继续使用该三联免疫抑制方案。初始免疫抑制剂联合维持免疫抑制治疗增生性LN的总疗程应≥36个月。《指南》强调激素减量“先快后慢”与累积激素低剂量，在患者完全临床肾脏应答≥12个月后，可考虑停用糖皮质激素。治疗3～4周无改善或恶化被认为是不满意，需要早期评估无应答的潜在原因并早期干预。对治疗应答不满意患者的应对方法见图1。

图1 对治疗应答不满意患者的应对方法

二、LN生物制剂治疗地位提升

肾小球和肾小管病变是LN进展为终末期肾病的重要机制，免疫复合物在肾小球沉积被认为是LN发病的起始步骤。自身反应性B细胞过度活化导致自身抗体大量生成，是免疫复合物形成的元凶之一。BLys过度表达在自身反应性B细胞的活化中起着重要作用，贝利尤单抗选择性靶向抑制过度表达的BLys，助力实现肾脏保护。

研究发现，贝利尤单抗联合MPAA或环磷酰胺、激素可提高肾脏缓解率，降低肾脏相关事件或死亡风险；贝利尤单抗联合常规治疗相较于常规治疗能更好地保护肾脏功能。此外，BLISS-LN 28周开放标签扩展期研究显示，贝利尤单抗联合方案应用2.5年可维持疗效优势，持续提高肾脏缓解率。

三、LN靶向治疗新进展

（1）贝利尤单抗：①真实世界数据进一步表明，LN患者接受贝利尤单抗治疗后，疾病活动度和激素用量显著降低，且尿蛋白水平得到大幅改善。②贝利尤单抗治疗启动前IgA或初始B细胞水平高，以及治疗初期IgA水平降低，是104周达到PERR和/或完全肾脏应答（CRR）的预测因素。贝利尤单抗组104周PERR的预测因素包括：基线初始B细胞水平高、基线IgA水平高、第8周IgA水平下降。贝利尤单抗组104周CRR的预测因素：基线初始B细胞水平高、第24周IgA水平下降。③霉酚酸酯早期联用贝利尤单抗治疗LN的缓解率更高、复发率更低。

（2）伏环孢素：常规治疗联合伏环孢素治疗可改善LN患者长期肾脏结局。研究发现，常规治疗联合伏环孢素的患者36个月时尿蛋白/肌酐比值下降幅度更大。

（3）奥妥珠单抗：研究发现，常规治疗基础上联用奥妥珠单抗有助于改善肾脏相关结局，降低激素用量。

（4）《2023年欧洲抗风湿病联盟系统性红斑狼疮管理》建议，活动性增殖性LN患者初始治疗即可联合生物制剂，并在获肾脏应答后长期维持治疗至少3年。

四、总结

最后，李贵森教授总结如下：（1）重视早期诊断，促进及时干预：活动性LN的早期诊断和及时治疗对于保存肾单位具有重要意义，应积极监测系统性红斑狼疮患者的肾功能或蛋白尿变化。（2）优化初始治疗，提高肾脏缓解率：对于Ⅲ/Ⅳ型±Ⅴ型LN患者的初始治疗，新增联合贝利尤单抗或联合钙调神经蛋白抑制剂的治疗方案，其中，贝利尤单抗治疗时间2.5年；对于反复肾脏复发或因慢性肾脏病进展为肾功能不全风险的患者，优先选择贝利尤单抗联合激素和MPAA或减量环磷酰胺的三联免疫抑制方案。（3）维持有效缓解，更好的保护肾脏：增殖性LN初始免疫抑制加维持免疫抑制的总持续时间应≥36个月；长期糖皮质激素暴露与持续和显著的器官损伤发生和发病率相关，激素减量“先快后慢”，在患者完全临床肾脏应答≥12个月后，可考虑停用激素；BLISS-LN及其28周开放标签扩展期研究证实：贝利尤单抗联合方案应用2.5年可维持疗效优势，持续提高肾脏缓解率。

编辑：梁许红

审校：武多先