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肾母细胞瘤(Wilms tumor，WT)1基因位于人类染色体11p13，该基因编码与DNA结合的锌指转录因子WT1，在胚胎发育中发挥至关重要的作用，同时也是泌尿生殖系统发育和WT发生的关键因素[1,2]。WT1具有抑制肿瘤生长与激活癌基因转录的双重功能，是一个双向转录因子，可调控造血干细胞(hematopoietic stem cell，HSC)增殖和分化相关基因的转录或者激活[3,4]。WT1基因最初被克隆并鉴定为WT的抑制基因。但是近年来，越来越多的研究结果表明，WT1可能为一种潜在的致癌基因。WT1基因在各类实体瘤[5]和白血病，尤其急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)中高表达[6,7]。WT1基因表达与白血病的发生、发展及患者预后密切相关。尽管如此，WT1基因表达在白血病中的致癌性依然存在争议，主要有下述2种可能：① WT1基因表达导致造血干/祖细胞癌变，是致癌因素。伴WT1基因高表达患者则易对化疗药物产生耐药，预示患者难治和复发风险高；② WT1基因表达仅为HSC克隆生长的阶段性产物，而非致癌因素，复发/难治性白血病细胞生长恶性程度高，因而高表达WT1基因。对WT1基因表达在白血病发生、发展及化疗耐药机制中作用的研究，对于白血病的治疗策略，尤其针对WT1基因突变的靶向治疗，具有重要的指导意义。笔者拟就WT1基因表达在白血病发生、发展及化疗耐药机制中作用的研究进展进行综述如下，并在此基础上针对当前研究存在的部分争论提出新见解。 1 WT1的结构与功能 1990年，WT1基因首次被报道，长度约为50 kb，包含10个外显子[1,2]。其编码产物WT1的C端由4个锌指结构组成，每个锌指结构具有2个半胱氨酸和2个组氨酸。锌指结构域与DNA结合相关，调节相关基因转录。N端富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和甘氨酸，可以与DNA和RNA相互作用，并参与相关蛋白相互作用。WT1基因具有2个剪接位点：①外显子5锌指结构和富含谷氨酸/脯氨酸的氨基酸区域间插入51 bp DNA片段，编码17个氨基酸(17AA)；②外显子9末端的第3、4个锌指结构间插入长9 bp DNA片段，编码赖氨酸-苏氨酸-丝氨酸(KTS)。由此产生4种主要WT1亚型：A型(17AA-/KTS-)、B型(17AA+/KTS-)、C型(17AA-/KTS+)和D型(17AA+/KTS+)。4种WT1亚型功能、表达比例不同导致WT1在细胞增殖、分化和凋亡中产生的调节作用也不尽相同[4,8,9]。 WT1基因最初被克隆并鉴定为WT的抑癌基因。WT是一种先天性儿童肾母细胞瘤，约15%患者体细胞伴WT1基因突变，基因突变导致WT1功能缺失或者受损，引起泌尿生殖系统发育异常，并诱发细胞癌变[1,2]。此外，在各种白血病，尤其是AML中也发现存在散发性WT1基因突变[10,11,12]。上述研究结果均提示，WT1是一种抑癌基因。然而，近年越来越多的研究证据表明，WT1基因可能是一种潜在的致癌基因。相关研究结果显示，野生型WT1基因在白血病[6,7]及其他实体瘤[5,13,14,15](乳腺癌、卵巢癌和肺癌等)中高表达，并且与肿瘤的发生、发展、耐药及复发密切相关[9]。WT1蛋白调节靶细胞生长和代谢相关基因转录[1,2]，是细胞生长和发育的重要调控分子，介导肿瘤的发生、发展。但是，某些肿瘤中WT1基因高表达与基因突变通常同时存在。WT1基因在肿瘤中表现出来的功能双重性和复杂性是当前相关领域的研究热点[16]。综上，WT1结构复杂，有多种亚型，各种亚型的功能也复杂多样。 2 WT1基因与白血病 WT1基因在髓细胞和淋巴细胞白血病中均高表达[4]，包括AML，急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)及慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)急变期患者外周血标本中均检测出WT1基因高表达，而CML慢性期患者则无。多项研究结果均显示，85%~90%的AML患者伴WT1基因高表达[4,6,7]。临床研究结果显示，WT1基因高表达是影响AML患者预后的独立危险因素(P<0.01)[17,18]。研究结果显示，与WT1基因表达水平正常的AML患者(n＝43)相比，伴WT1基因高表达者(n＝104)总体生存(overall survival，OS)率和无病生存(disease free survival，DFS)率均显著降低(OS率：HR＝2.13，95%CI：1.14~3.97，P＝0.018；DFS率：HR＝2.81，95%CI：1.14~6.93，P＝0.025)[19]。此外，AML患者的WT1基因高表达与其耐药密切相关；治疗未能使WT1 mRNA转录水平低于检测下限，也与AML高复发率相关(HR＝4.61，95%CI：1.72~12.31，P＝0.002)[19]。此外，巩固化疗后或者异基因HSC移植(allogeneic HSC transplantation，allo-HSCT)后AML患者WT1基因高表达，提示复发风险[20]。移植前微小残留病(minimal residual disease，MRD)-WT1-AML患者接受allo-HSCT后复发率为15%(12/81)，低于MRD-WT1+AML患者的44%(18/41)(P＝0.000 73)[20,21]。因此，WT1基因也常用于AML患者的MRD监测。在MDS患者中，WT1基因表达与原始细胞计数增加和进展为AML的风险增加相关(P<0.01)[22]。WT1基因在各类白血病，尤其是AML患者中高表达，且与白血病发病、进展及预后均密切相关。 在870例初诊AML患者中，约10%患者可以检测到体细胞WT1基因突变，通常涉及外显子1、7和9碱基替换、缺失或者插入，可导致WT1功能受损或者缺失[11]。各临床研究关于WT1基因突变对AML患者预后影响的结果，不尽相同。在AML成年患者中，伴WT1基因突变者的发病年龄通常较不伴WT1基因突变者低，WT1基因突变与患者OS、DFS期短及对化疗耐药有关[23,24]，并且伴WT1基因突变者通常合并FLT3-ITD突变或者CEBPA基因突变[25]。伴WT1基因突变AML患儿合并FLT3-ITD突变提示预后不良，伴FLT3-ITD突变合并WT1基因突变患儿(n＝28)的OS率，较伴单一基因突变者(n＝119)显著降低[(41.4±6.6)%比(64.3±1.7)%，P<0.01][11,26]。WT1基因突变除影响AML患者的OS和DFS外，还与其对诱导化疗的耐药性呈正相关(P<0.01)[27]。Hou等[24]对470例初治AML患者临床资料进行多因素分析的结果则显示，无论对于成年或者儿童正常核型AML患者，伴WT1基因突变均与患者不良预后呈正相关(P<0.01)。而对于合并FLT3-ITD突变患者，WT1基因突变对患者OS和DFS期并无显著影响(P>0.05)。另一项研究结果则显示，尚不能认为WT1基因突变与正常核型AML患者OS或者DFS期相关(P>0.05)，WT1基因突变与FLT3-ITD突变同时存在则提示患者预后不良(P<0.001)[28]。上述研究结果证实，部分白血病患者存在WT1基因突变，且与其预后密切相关。 WT1基因高表达或基因突变在白血病发病和进展中的所发挥的作用复杂，不同研究结果不尽相同，甚至矛盾，这可能与患者合并其他基因突变有关。WT1高表达或者基因突变在AML疾病发展中的作用，以及如何促进白血病转化的具体机制尚不明确[10]。Elodie等[10]进行的体外实验研究发现，WT1基因突变单倍体不足使造血干/祖细胞积累表观遗传学变异和体细胞基因突变(FLT3-ITD突变或者NOTCH1基因突变)，从而促进白血病转化。Svensson等[29]通过WT1基因和AML1-ETO融合基因共表达快速构建AML模型小鼠的研究结果显示，健康个体CD34+细胞转染BCR-ABL1融合基因可以增加WT1 mRNA和蛋白水平(P<0.01)，而WT1有助于抵抗伊马替尼诱导的细胞凋亡(P<0.01)。Pablo等[30]通过RNA干扰技术使WT1基因沉默，可以诱导小鼠黑素瘤细胞对多柔比星和顺铂的敏感性增加。该研究结果证实，WT1基因突变可增进肿瘤细胞对化疗的耐受，与肿瘤耐药相关。然而，Fulvio等[31]利用基因敲除技术对WT1基因功能进行研究发现，WT1基因缺失减弱急性T淋巴细胞白血病(acute T lymphocytic leukemia，T-ALL)细胞中抑癌因子TP53诱导的DNA损伤反应，在DNA损伤因素(γ射线和化疗药物)存在的情况下，人急性淋巴母细胞白血病细胞株MOLT4中WT1基因缺失导致细胞存活增加，但是在伴TP53基因突变T-ALL细胞中却不存在该现象。该研究结果提示，WT1促进DNA受损细胞在TP53诱导下凋亡，避免伴异常DNA的细胞大量存活，而促进DNA受损细胞向白血病细胞转化。在该情况下，WT1基因是抑癌基因，WT1基因突变为致癌因素。但是当细胞存在TP53基因突变时，WT1诱导凋亡机制缺失，WT1基因高表达促进DNA受损细胞存活，DNA受损细胞转化为白血病细胞的风险增高，WT1基因则为致癌基因。 临床或者实验研究结果均显示，多种化疗药物，如多柔比星与拓扑替康[32]、地西他滨[33,34]及姜黄素[35,36,37]等均可诱导WT1基因表达水平下调。但是尚无研究结果表明，上述抗白血病药物是通过直接靶向WT1而发挥作用。目前，临床上直接靶向WT1且有确切疗效的治疗是以WT1为肿瘤抗原靶点的过继免疫疗法[37,38]，但是基于WT1的过继免疫疗法存在WT1免疫原性弱、易耐受和免疫反应持续时间短等局限性[38]。上述研究结果证实，WT1基因突变及表达水平影响白血病的发生、发展，具体作用机制有待进一步研究验证。 3 WT1基因与细胞周期检查点 目前相关研究尚未阐明，WT1既可作为致癌基因，亦可作为致癌基因的机制。有研究者将之归因于不同的WT1亚型[39,40,41]、WT1 rs16754多态性[41]或者WT1启动子[42,43]，但是相关研究均存在一定局限性，不能完全解释WT1作用的双重性，并且均缺乏更多相关研究的充分验证。近年来，WT1参与细胞周期检查点调控的相关研究[33,44]，为充分理解WT1在肿瘤发生、发展中作用的双重性提供新的视角。 正常细胞周期是一个被严格调控的过程。若细胞周期中任一时期尚未结束或者发生错误，细胞即进入下一个时期，染色体和DNA复制的完整性和保真度则受到破坏，通常导致细胞死亡或者相关疾病发生。为保证遗传物质的稳定性，细胞中存在一系列监控系统，可对细胞周期发生的重要事件及出现的错误加以检测。仅当每一时期细胞分裂相关事件完成、错误被修复后，才能进入下一个细胞周期。该监控系统即为细胞周期检查点，包括未复制DNA检查点，纺锤体组装检查点(spindle assembly checkpoint，SAC)，染色体分离检查点及DNA损伤检查点[45]。SAC是细胞分裂中后期(G2/M期)中最关键的无错修复机制之一，监测染色体是否正确附着在有丝分裂纺锤体上，确保细胞分裂过程中染色体的完整性和保真度[46]。SAC蛋白质复合物(mitotic checkpoint complex，MCC)是SAC功能的主要执行者，由纺锤体装配检查点蛋白(mitotic arrest deficient，MAD)1，MAD2和促进后期复合物/环体(anaphase promoting complex/cyclosome，APC/C)辅助激活蛋白复合物组成。WT1通过直接与MAD2相互作用调节MCC表达水平，在细胞分裂过程中对SAC和基因组稳定性发挥重要的调节作用[32,44]。单纯WT1缺失或者MAD2异常，致SAC功能受损，可导致肾干细胞分化能力下降，肾发育障碍[4]，亦可使HSC功能受损，表现为HSC分化潜能和定植能力丧失[47]。若同时合并其他基因异常，如BCR-ABL融合基因或者TP53基因突变，则容易诱发CML、B-ALL或者T-ALL[31,32]。上述WT1基因功能的相关研究结果证实，WT1基因参与细胞周期检查点调控，这为阐释WT1的功能及其与白血病发生、发展的关联提供了新的思路。 4 WT1基因在白血病中作用的争议 阐明WT1参与SAC的功能定位，有利于更好了解WT1基因表达规律，其在白血病发病、抗化疗耐药机制中的作用，以及其功能的双重性。首先，WT1主要功能是参与SAC，其水平与细胞周期密切相关，而且SAC主要在细胞分裂G2/M期发挥作用，笔者推测细胞周期中WT1水平高峰应该在G2/M期(可能由相应的细胞周期蛋白诱导)，由此可以解释为何白血病缓解期WT1水平下降，复发/难治性白血病中表达水平则升高。排除白血病细胞数量因素，另一个重要原因是缓解期白血病微小残留病(minimal residual disease，MRD)细胞大都处G0期，不表达WT1基因，进展期(初发、难治及复发)白血病细胞增殖快，处于G2/M期比例相对高，因此检测出WT1基因相对高表达。Jayasha等[34]采用多柔比星、依托泊苷、拓扑替康和长春新碱分别处理WT1基因高表达AML细胞发现，多柔比星和拓扑替康使AML细胞阻滞于G1或者S期，可诱导WT1基因表达水平下降，并且诱导细胞凋亡，而长春新碱使AML细胞阻滞于M期则不能诱导WT1基因表达水平下降，亦对AML细胞具有杀伤作用，而使AML阻滞于G2期的依托泊苷介于其间。该实验结果支持笔者上述猜想。其二，目前文献报道，WT1基因通常仅在HSC上表达，正常组织干细胞，如胚胎细胞、肾干细胞及HSC上低表达，肿瘤干细胞，如白血病及实体瘤干细胞上则高表达，并且正常组织干细胞分化后WT1基因不表达[4,9]。肿瘤干细胞分裂方式为对称性分裂，而正常组织干细胞包括对称性分裂及非对称性分裂，HSC以对称性分裂方式复制，以非对称性分裂方式逐步分化为成熟血细胞。CML患者仅在急变期高表达WT1基因，而慢性期不表达[4]，伴WT1基因高表达APL经维甲酸和三氧化二砷(As2O3)诱导分化后，WT1基因表达水平下降[4]。上述证据均提示，WT1基因表达还可能与HSC增殖有关，在HSC增殖期表达，静止期或者干细胞分化后则不表达。遗传物质稳定性至关重要，细胞分裂期易受到外界因素(γ射线、DNA损伤剂等)损伤而造成基因变异(突变、缺失或者插入)。笔者进一步推测，WT1参与SAC同时，可能也作为HSC对称性分裂期的DNA保护剂。在正常组织中，WT1基因表达对维持HSC池发挥积极作用。由于WT1基因突变导致功能缺失，HSV池萎缩可致相应器官发育异常或者功能衰竭(WT)，而在肿瘤干细胞中，WT1基因高表达则导致肿瘤干细胞对DNA损伤剂(化疗药物)抵抗，造成肿瘤耐药，伴其他基因异常的干细胞如合并WT1基因突变，失去SAC功能，基因变异细胞避免了由TP53诱导下的凋亡，参与肿瘤的发生。 5 小结 目前，WT1在肿瘤中表现出的功能双重性和复杂性是肿瘤相关研究领域的难点和热点。对WT1基因表达在白血病发生、进展及抗化疗耐药机制中的所发挥的作用依然存在诸多疑惑和争议。笔者根据WT1在细胞周期检测点所发挥的作用，提出WT1可能是血细胞克隆生长的阶段产物。细胞周期中WT1基因表达水平高峰应该在G2/M期，同时WT1具有在干细胞对称性分裂期保护DNA的作用，较好解释了WT1基因表达水平在白血病缓解期下降，在复发/难治性白血病中表达水平升高、WT1高表达AML细胞具有抗化疗耐药性及为何同一肿瘤患者同时存在WT1基因突变和WT1基因高表达现象。不同细胞周期白血病细胞WT1表达水平及其与白血病复发、难治及耐药的关系有待进一步深入研究。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 6 参考文献 [1] CallKM, GlaserT, ItoCY, et al. 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