  导语 具有精确空腔结构的分子笼或分子容器因其在分子识别、气体分离、物质传输和仿酶催化等领域的应用潜力而引起了人们的极大兴趣。分子笼的功能本质上与其内部空腔的属性相关，包括形状、尺寸和官能团。虽然利用高对称性分子笼封装球形或类似的高对称性客体分子的研究已被广泛报道。然而许多具有各向异性和低对称性的生物学相关的分子和药物对具有高对称性空腔的传统受体提出了重大挑战。因此，迫切需要开发具有低对称性的分子笼用于识别和键合低对称性分子实体。近日，中科院福建物构所孙庆福课题组通过逐步边臂化策略高效合成了著名的分子笼BlueCage及其类似物C2，利用该策略通过逐步引入不同的边臂合成得到两个低对称六价阳离子吡啶鎓共价有机笼C3和C4（图1）。
图1. 文献报道与本文合成BlueCage的方法对比以及利用已建立的方法合成新的六价阳离子吡啶鎓有机笼C2和低对称性分子笼C3和C4（来源：Org. Lett.） 前沿科研成果 通过逐步边臂化策略合成低对称六价阳离子吡啶鎓共价有机笼 作者首先优化了BlueCage（C1）的合成路线（表1）。根据课题组前期工作，2当量三吡啶三嗪（TPT）与1当量二苄溴生成单臂双头中间体M1。接下来作者筛选了分子笼C1的形成条件包括温度、反应时间、催化剂和模板剂等因素，最终确定反应温度为115℃，反应时间为12小时且无催化剂和模板剂为最优反应条件。因此，在优化后的反应条件下，经过1.5天可以获得综合产率为57%的C1，效率相比于文献报道的13天6%的综合产率有巨大提升。
表1.分子笼C1合成条件的优化（来源：Org. Lett.） 接下来作者利用已优化的反应条件通过逐步边臂化策略先后用亚甲基联苯替换C1中的亚甲基苯单元合成了高对称性的C2，用中间体M1·2BF4与联苯二苄溴反应得到低对称性的C3，以及用三种不同的连接基（即亚甲基苯、亚甲基联苯和亚甲基联吡啶）逐步桥连两个TPT面板合成对称性更低的C4（图1）。C1-C4产率的不同可以根据反应物和中间体之间的预安置作用做出合理化解释，其中具有适当的预安置反应位点的前驱体有助于获得更高的产率。与文献报道的方法相比，这种预安置效应也可以解释利用逐步边臂化策略合成BlueCage效率的提高，其中通过一个亚甲基苯桥接的两个预安置的分子内TPT面板与二苄溴的反应比两个分子间TPT单元之间的反应更有效。三个新的吡啶鎓有机笼均通过核磁共振(NMR)光谱、电喷雾电离飞行时间(ESI-TOF)质谱进行了表征。1H NMR谱中只有一组信号表明笼C2具有高度对称的结构（图2）。相比之下，低对称性笼C3表现出复杂的质子共振，这是由于C2中的一个亚甲基联苯被一个亚甲基苯取代所致，导致吡啶环(Ha-Hd)出现两组不同的化学位移（图2）。有趣的是，C3中TPT和联苯之间的亚甲基质子Hf信号分裂成两个双峰，表明C3中两个Hf质子经历了不同的磁环境（图1）。对于由三个不同边臂修饰的笼C4，笼框架对称性的进一步降低反映在明显的光谱复杂性上，例如，亚甲基（Hi、Hg、Hl）和吡啶鎓（Ha-Hf）上的质子均有三组核磁信号（图2）。
图2.分子笼C1-C4的核磁氢谱（来源：Org. Lett.） 作者通过X射线晶体分析进一步证实了笼C3·6PF6和C4·6PF6的结构。C4·6PF6和C3·6PF6是同构的。C3·6PF6在P21/c空间群中结晶。与常规三棱柱笼C1不同，由于两个亚甲基苯单元被两个较长的亚甲基联苯取代，其高度对称性从C1中的D3d降低为C3中的C2v。相应地，C1中的两个几乎共面的TPT面板在C3中形成24o的二面角（图3）。
图3. C3·6PF6和C4·6PF6的晶体结构（来源：Org. Lett.） 与具有一对平行面板的C1和C2不同，C3和C4则拥有两个因边臂长度缩短而形成角度的面板。作者预计高对称笼和低对称笼之间由于腔体形状和尺寸的系统变化而具有不同的客体结合特征。BINOL被选为主客体研究的客体，其两个非共面萘单元形成剪刀状构象，类似于C3和C4中两个TPT面板之间形成的二面角。核磁1H NMR滴定表明C3中属于吡啶鎓(Ha、Hc、Hd)的共振经历了高场位移，表明客体通过π−π相互作用封装在空腔中（图4）。同时，对应于亚甲基桥和相邻苯基上的He和Hg的共振经历了低场位移，这意味着来自客体的去屏蔽效应（图4）。有趣的是，吡啶鎓（Hc、Hd）以及二甲基联苯(Hh、Hi、Hf)的质子与自由笼相比裂分成两组共振信号（图4），表明(R)-BINOL客体的封装导致C3的对称性降低。与客体相对应的共振经历了高场位移，证实了C3的封装效应。在较低对称性笼C4的情况下，检测到各种更复杂的共振，这可归因于引入客体分子时主体经历的不同化学环境。与此形成鲜明对比的是，与C3和C4相比，规则三棱柱形笼C2在加入客体后显示出一组较为简单的共振信号。
图4. 分子笼C3的主客体化学研究（来源：Org. Lett.） 根据UV−vis Job plots可知，三个包合物的结合化学计量比均为1:1。通过核磁滴定确定了它们的结合常数分别是：(±)-BINOL ⸦ C2·6PF6，Ka = 48 ± 1.7 M−1；(R)-BINOL ⸦ C3·6PF6，Ka = 171 ± 3.9 M−1；(R)-BINOL ⸦ C4·6PF6，Ka = 302 ± 4.5 M−1。值得注意的是，由于溶解度问题，C4·6PF6的核磁滴定实验是在CD3CN/D2O (v/v 3/2)混合溶剂进行中的，与纯CD3CN中的C3·6PF6相比，疏水效应可能是导致C4·6PF6对(R)-BINOL键合能力略有增加的原因。计算机模拟表明，笼的空腔足够大，可以封装BINOL客体。发现BINOL ⸦ C2中两个萘基之间的二面角大于BINOL ⸦ C3和BINOL ⸦ C4中的二面角。这个较大的角度可能会削弱BINOL和C2中TPT面板之间的π−π相互作用。因此，低对称性C3和C4（具有倾斜面板）和剪刀形BINOL观察到的形状互补性可以解释比更对称的C2（具有三个同样大的窗口）优越的识别能力。值得注意的是，低对称性但非手性笼C3和C4对(S)/(R)-BINOL并对映选择性识别能力。 总之，作者通过逐步边臂化策略高效合成了BlueCage和高对称类似物C2以及低对称性笼C3和C4。该方法的关键在于首先通过一个连接体连接两个面板，从而提供合适的预安置反应位点，最终促进后续的笼形成步骤。得益于低对称性空腔，C3和C4与其高对称性类似物C2相比，对非平面客体BINOL表现出更高的识别能力。本研究为构筑低对称性吡啶鎓有机笼提供了一种通用方法，有望在超分子化学领域得到广泛应用。 论文信息 文章题目：Stepwise Synthesis of Low-Symmetry Hexacationic Pyridinium Organic Cages 文章作者：Jin-Xin Wang, Shao-Chuan Li, Li-Xuan Cai, Shao-Jun Hu, Li-Peng Zhou, Jian Yang,* and Qing-Fu Sun* |
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