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【摘要】 肝细胞癌（简称肝癌）术后复发是影响患者治疗效果改善的主要因素，新辅助治疗是降低术后复发、延长患者生存的有效治疗措施，但目前肝癌新辅助治疗尚无公认的有效方案。近年来，随着以靶向、免疫检测点抑制剂为代表的系统抗肿瘤药物的进步，以及肝癌局部治疗方法的改进，这些治疗方案在肝癌新辅助治疗领域有了初步有效的探索。肝癌新辅助治疗中国专家共识协作组在中国研究型医院学会消化外科专业委员会和中国抗癌协会肝癌专业委员会的组织领导下，经过多次讨论和修订，制定了《肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）》，旨在结合中国肝癌诊疗特点，为术前肝癌治疗决策提供有针对性的指导性建议，同时进一步规范新辅助治疗的实施路径。 原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，2020年全球新增原发性肝癌约90万例，新增原发性肝癌相关死亡约83万例。其中中国原发性肝癌新增病例约41万例（占比45.3%），新增死亡约39万例（占比47.1%），均居全球首位。肝细胞癌（简称肝癌）是原发性肝癌最常见的病理学类型，在我国约占原发性肝癌病例的90%。外科治疗是可切除肝癌患者的首选治疗方法。近年来肝癌患者肝切除术后5年总体生存率已提高至60.0%，但肝癌术后复发率高，尤其是中国肝癌分期（CNLC）Ⅱb和Ⅲa期的可切除肝癌患者，其术后1年复发率超过55%，Ⅰb和Ⅱa期的肝癌患者复发率达到了32.4%和45.7%。降低术后复发风险、延长患者生存时间，是肝癌新辅助治疗的主要目标，但目前尚未形成公认的标准化治疗范式。 一、共识制定方法学 二、肝癌新辅助治疗的概念、适用人群、治疗周期 肝癌新辅助治疗指对于技术上可切除（可达到R0切除、余肝体积足够）、Child-Pugh A级和部分B级，同时伴有高危复发因素的肝癌患者，在术前先予以系统治疗和（或）局部治疗（介入或放疗等治疗），其目的是通过术前提前干预，缩小肿瘤，提高R0切除率，并消灭亚临床病灶及远处转移灶，从而减少局部复发和全身转移的风险。同时，测试抗肿瘤方案的敏感性，为术后辅助治疗方案选定提供必要的信息。 推荐意见1： 肝癌新辅助治疗指对术前有高危复发因素的初始可切除肝癌患者（预计可达到R0切除、余肝体积足够、ChildPugh A级和部分B级）采取的系统治疗和（或）局部治疗措施，以实现降低复发和转移风险、提高生存的目的（证据等级2，推荐强度A）。 推荐意见2： 肝癌新辅助治疗的目标人群包括：（1）伴复发危险因素的可切除CNLCⅠb～Ⅱa患者，术前复发危险因素包括肿瘤包膜不完整、肿瘤紧邻血管、甲胎蛋白>400μg/L，或基于术前影像组学模型定义的高复发人群，建议上述患者加入新辅助临床试验；（2）对于可切除的CNLCⅡb、Ⅲa期患者，建议加入新辅助临床试验或经MDT团队共同讨论后行新辅助治疗（证据等级2，推荐强度A）。 推荐意见3： 对于接受新辅助治疗的患者，可考虑在治疗前行肝脏穿刺活检，以在术前大致了解患者的肝癌局部免疫微环境状况，为临床设计新辅助治疗方案和评估可能的治疗反应提供必要的病理学参考依据（证据等级3，推荐强度C）。 推荐意见4： 肝癌新辅助治疗治疗周期为6～12周，最长不超过16周。无论病灶是否缩小，达到治疗目的后应尽快手术。手术前停用小分子TKI 1周，推荐停用ICI 4周，推荐手术距末次TACE或放疗的时间为4周（证据等级2，推荐强度B）。 三、MDT团队在肝癌新辅助治疗中的必要性 肝癌具有高度异质性特征，其治疗方案的选择较为复杂。MDT模式是由多个相关学科专业人员 共同讨论后作出诊断并制定治疗方案，以期取得最佳疗效的一种诊疗模式 。在肝癌新辅助治疗过程中，实施 MDT 非常必要。 推荐意见5： MDT团队在肝癌患者新辅助治疗中是必要的，讨论建议由肝脏外科医师主导，肿瘤科、介入科、影像科、放疗科、肝病科、病理科等科室医师参与，综合评估患者能否从新辅助治疗中获益，并依据个体化的原则为患者选择适合的新辅助治疗方案（证据等级2，推荐强度A）。 四、肝癌新辅助治疗方法 （一）介入治疗 TACE治疗是肝癌新辅助治疗的最早探索方向。 推荐意见6： 不推荐单纯TACE治疗作为肝癌新辅助治疗方案，建议TACE与靶向和（或）免疫联合治疗作为新辅助治疗的可选方案（证据等级2，推荐强度B）。 推荐意见7： 将HAIC治疗用于肝癌新辅助治疗可降低术后复发率，改善患者预后（证据等级3，推荐强度B）。 （二）放疗 放疗在可切除肝癌中的相关研究中也取得重要进展。 推荐意见8： 新辅助精准放疗可降低伴门静脉癌栓的肝癌患者术后复发率，并提高生存率（证据等级2，推荐强度B）；新辅助调强放疗可改善中央型肝癌患者的预后（证据等级3，推荐强度C） （三）靶向和免疫治疗 目前，肝癌的靶向治疗药物主要包括TKI（索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼和阿帕替尼等）和抗血管内皮生长因子抗体（贝伐珠单抗及其类似物），但尚无单独靶向新辅助治疗的相关研究报告。 推荐意见9： 新辅助免疫治疗可改善肝癌患者的预后，提高CPR率，推荐符合标准的肝癌患者加入新辅助免疫治疗的临床试验（证据等级2，推荐强度B）。 五、肝癌新辅助治疗的有效性评估指标 推荐意见10： 肝癌新辅助治疗的主要疗效指标为RFS或PFS，次要疗效指标包括MPR、ORR、TTP、TTR和OS（证据等级2，推荐强度A）。建议将肝癌新辅助治疗的MPR定义为残留活性肿瘤细胞占比≤30%（证据等级3，推荐强度B）。 六、肝癌新辅助治疗的不良反应 （一）新辅助介入治疗和放疗的不良反应 TACE具有创伤小、风险低、费用较低、患者耐受性较好等优点，发生率较高的并发症包括发热、腹痛、呕吐等栓塞后综合征，一些少见的并发症包括肝脓肿、心脏损伤等，某些严重并发症如肝功能衰竭、消化道出血、肝破裂等甚至可危及生命。及时识别和正确处理这些并发症至关重要。 （二）新辅助靶向和免疫治疗的不良反应 抗血管靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼等，其常见不良反应包括高血压、蛋白尿、皮疹（手足综合征）、甲状腺功能减低和腹泻等。 推荐意见11： 肝癌新辅助免疫治疗最常见的irAE依次为皮肤毒性、内分泌系统毒性、肺炎及消化道毒性等，治疗前需常规筛查各器官的基线功能，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶、心电图、胸部CT等检查，1级irAE通常无须治疗，2级irAE需暂停用药直至不良反应缓解，3～4级irAE需予以类固醇激素治疗（证据等级1，推荐强度A）。 七、肝癌术后辅助治疗 当新辅助治疗方案展现出较好效果时，说明患者对该新辅助治疗方案敏感，术后继续使用原治疗方案作为辅助治疗是合理的选择。若敏感的新辅助治疗方案为靶免系统治疗，则术后继续使用靶免治疗，若敏感的新辅助治疗方案为介入或放疗等局部治疗，术后辅助治疗则参照《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》中关于介入和放疗的推荐意见。 推荐意见12： 对于新辅助治疗有效的患者，术后辅助治疗建议沿用原新辅助方案，具体方案选择应遵循有效性和安全性并重的原则（证据等级2，推荐强度B）。 八、新辅助治疗的终止时机及治疗失败后的后新辅助治疗的终止时机及治疗失败后的后续治疗 推荐意见13： 对于新辅助治疗失败的患者，应根据前期治疗方式和疾病进展情况，选择个体化的后续治疗策略（证据等级3，推荐强度B）。 九、结语 近年来，肝癌的局部治疗（HAIC治疗、放疗等）在新辅助治疗领域取得了一定效果，尤其是新辅助免疫治疗的巨大进展，凭借其疗效和安全性及独特优势，很可能成为将来主要发展方向。正在进行的高质量临床试验有望为肝癌新辅助治疗提供更为坚实的循证学证据。肝癌新辅助治疗中国专家共识协作组将根据最新的临床试验和循证医学证据，持续更新本共识，为肝癌术前治疗提供更深入的理论和临床指导，旨在进一步降低肝癌术后复发率、提高肝癌的患者长期生存率。 〔本资料由朱明恕主任医师根据《肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）》编写〕 （本共识刊登于《中华外科杂志》2023年第12期。如欲全面详尽了解，请看全文） 2023.11.30  关爱介入医师 从关注龙口三益开始 |
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