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接上期内容，本期将大家带来“中药新药临床研究指导原则之Ⅰ期临床试验设计”知识分享。 众所周知，中药新药Ⅰ期临床研究的任务是对新药进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学测定，其目的是为中药新药Ⅱ期临床研究确定合适的剂量，为用药间隔和疗程方案提供依据。因此，它是首创的新药进行临床研究必不可少的第一步试验。  1.人体耐受性试验 在获得国家药品监督管理局临床研究批件后，方可按照法规规定进行Ⅰ期临床试验。根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量及最大剂量，中药试验用药剂量的确定可将临床常用量作为参照依据。采用剂量递增方案，在人体(主要是健康志愿者)进行不同剂量给药，考查人体对该药的耐受性，找出人体可耐受的剂量，了解在此剂量下的不良反应，为Ⅱ期临床研究推荐合适的剂量。 2.人体药物代谢动力学试验 根据人体耐受性试验确定的3个剂量，在人体(主要是健康志愿者)测定血中药物浓度的历时性变化，进行药代动力学分析，计算有关药代动力学参数，了解新药的吸收、分布、消除的特点，为Ⅱ期临床研究提供合适的给药方案。  Ⅰ期临床研究的人体耐受性试验首先要进行单次用药剂量的探索。在此基础上根据需要确定是否进行多次给药试验。 1.受试对象 一般选择健康志愿者为受试对象，年龄18-50岁，男女各半，试验前需要进行全面的体检，确认受试者的健康状态。毒性较大或耐受性在正常人与患者间差异较大的药物，可以选择心肝肾血功能基本正常的轻型患者为受试对象。 2.观察指标 临床症状，体征，化验检查(包括：心血管、呼吸、消化、肝肾功能、心电图、血液系统、凝血系统)等。注射剂应注重观察局部刺激症状，用药前后均应做详细记录，一般观察24小时，有些药物可适当延长观察时间，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。 3.试验终止指标 耐受性试验不仅要找出不出现不良反应的剂量，还应了解出现轻度不良反应的剂量及其性质。因此通常以受试者出现轻度不良反应为试验终止指标。对于抗癌药等还可规定以出现较严重的毒性反应为试验终止指标。 4.剂量设计 根据临床前研究资料首先设计“起始剂量”及“最大剂量”。在此范围内，按递增比例预设若干个剂量。先由低剂量开始，每剂量组采用适当人数。应注意：①剂量采用递增方式，不宜将大小剂量分组同时进行试验，因为不能确保较大剂量的安全性，②每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点，将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物实验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5 量作为初始剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测剂量的1/10-1/5量作为初始剂量。 下述3种方法亦可供确定起始剂量时参考。 (1)改良Blach well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。本法考虑了临床前研究4种试验(包括急性毒性和长期毒性)的安全因素，较为妥善，是目前常用的方案。 (2)Dollry法：起始剂量为最敏感动物的最小有效量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗量的1/10。本法主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物。 (3)改良FⅠbonaccⅠ法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40-L/30为起始剂量。本法简单易行，使用较多。但只凭--二种动物进行估算，LD50及最低毒性剂量变动幅度大。 最大剂量的估计，可参考临床应用该类药物单次最大剂量设定，下述两种方法亦可供确定最大剂量时参考： (1)动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10。 (2)动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2。 试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。剂量递增到出现终止指标或其他较严重的不良反应时，虽未达到最大剂量，也应终止试验。 5.耐受性试验的总结 由临床药物研究基地负责医师做出总结，主要是：①Ⅰ期临床试验的安全剂量；②推荐Ⅱ期临床研究的剂量及其理由；③未发生不良反应的剂量；④发生轻度不良反应的剂量；⑤发生中度不良反应的剂量；⑥不良反应的性质，危害程度，发生时间，持续时间，有无前期征兆等。 6.耐受性试验中应注意的问题 (1)统计分析及专业分析：耐受性试验人数甚少，因此个例的专业分析更为重要。有些检测数据(如血细胞计数等)可能在统计学显著性检验上有显著意义(P<0.05)，如数据仍在正常范围内，应从专业上仔细判断是否有临床意义。 (2)个别受试者的重要不良反应：一旦发现重要不良反应或检验明显异常，应及时进行剂量相关性分析，以判断该结果是否确属药物所致。 (3)剂量依赖关系：Ⅰ期临床的剂量是依次递增的，应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予重视。 (4)反应的时间关系：耐受性试验不设对照组，但每位受试者都有一系列时间上的观测数据，应重视不良反应发生的时间，是渐次加重还是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。 (5)设盲及安慰剂：由于受试者受到试验环境及知情同意书的暗示影响，可能会出现头昏、恶心、乏力或胃肠反应，为了确切评价新药的耐受性，应当排除这种偏性的干扰-般可用盲法随机设计，在受试者中增加1-2人，服用外观上色、香、味、形均相同但不含药物的安慰剂。受试者不知所服用的是新药，还是安慰剂。这种措施虽然增加了人数，但有利于对耐受性试验做出正确判断。 (6)同时观察药效：在不增加受试者痛苦的前提下，可进行一些无创伤性检查。但应指出：耐受性试验如是在健康人体进行的，所得结果并不反映该药对病人的疗效。 人体药物代谢动力学研究可参照化学药品的技术要求。 以上就是本期内容，下期你想了解什么呢，欢迎在评论区留言 “基源医学在线”是一个专注于医学教育传播和远程信息交流服务的学术直播平台。平台目前拥有30W+医药注册用户，涵盖20余个临床科室。平台利用行业尖端技术优势，采用直播&互动深度结合模式，满足医学直播、医学课程、手术直播、病例征集等不同应用场景，支持大规模千万量级用户同时在线，方便用户随时开展学术交流，促进医学信息合作共享，推动医学行业发展。 |
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