据媒体报道，38岁的李女士是一名杭州互联网大厂的中层。打小要强的她，一直都是“别人家的孩子”，打拼至今，她也活成了很多人想要的样子——独立、自信，公司的中流砥柱，家里的“超能”妈妈。
但最近一年年以来，越发紊乱的月经、焦虑烦躁的情绪，让崔女士强烈地感觉到，自己好像“拼不动”了。“要么隔三个月、半年不来，要么20天就来了，有时候来了以后量特别少，偶尔又很多，十几天都来不干净。”
医院的内分泌化验结果给了李女士当头一棒——卵巢功能严重减退，并且已经有了早更的趋势，若不及时干预治疗，则发生卵巢早衰的可能性很大。卵巢的这次“提前罢工”，给李女士的健康敲响了警钟。
卵巢是女性的性腺，它像花朵的根部一样源源不断地输送着重要的养料“雌激素”。卵巢的主要功能有两个：一是产生并排出卵子，为孕育生命做准备；二是分泌多种激素，以维持女性第二性征、维持月经周期、参与机体代谢等。女性一生中会排出400个左右的成熟卵子，正常情况下每次月经会排出1个卵子。年龄是影响卵巢生殖功能的最大因素，受孕功能在20-30岁的时候是最好的，30岁以后卵巢的功能开始下降，37.5岁进入更年期，50岁左右进入绝经状态，这就是卵巢一生的功能状态。卵巢储备功能减退(DOR)是指女性由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高 。严重者可出现原发性卵巢功能不全（POI），出现闭经、低雌激素血症等症状。在女性不孕因素中约占10%，而40岁以上的女性DOR发生率约50%。DOR患者仍维持正常的月经周期，但卵巢对促排卵药物反应低，助孕结局相对差。卵巢储备功能减退近年来在生殖门诊越来越常见，在试管婴儿助孕的女性中比例也越来越高。1.生育力降低：主要表现为不孕、受孕困难、易早期流产、反复流产、对Gn反应性不良、反复胚胎种植失败等。在DOR初期，仍然存在自然排卵，但患者每月妊娠概率由正常女性的20%~25%下降为5%~10%，而且容易发生自然流产和胎儿染色体畸变。2.月经紊乱：DOR通常有规律的月经，但也可表现为各种月经紊乱，包括月经稀发或频发、经期延长或缩短、闭经、经量时多时少等。3.性激素缺乏或波动的相关症状：表现程度不一，与更年期症状类似，但一般较轻或不明显。根据2022年《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》推荐使用抗缪勒试管激素（AMH）、基础卵泡刺激素（FSH）、窦卵泡计数（AFC）并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估。
一、年龄：年龄是决定卵巢储备功能的最重要因素。年龄增大，卵泡的数量和质量明显下降。30岁起生育能力开始下降，35岁后不孕患病率明显上升，有研究显示约99%妇女在45岁时不能受孕。但在估测年轻妇女的生殖潜能时，如单独采用年龄，其准确性差。35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的，需要进行卵巢储备功能评估检测。二、基础E2、FSH水平：月经周期第3天的基础 E2、FSH水平能够较好地评价卵巢储备功能。基础E2值> 50~80 pg/ml时提示卵巢储备功能下降。有学者研究，当基础E2 > 293.6 pmol/l（1pg/ml=3.67pmol/l）时，在促排卵的过程中，会因卵巢反应低使周期取消率上升及妊娠率下降。一般将基础FSH水平>8~12 U/L作为卵巢储备功能下降的指标。有研究表明FSH≥15 U/L行IVF的妇女，回收到的卵母细胞很少，周期取消率高于低FSH水平者。三、抗苗勒管激素（AMH）：AMH是转化生长因子β超家族的成员之一，由Profess Alfred Jost于1947年首先发现，在卵巢中卵泡的颗粒细胞中表达，起到招募原始卵泡的作用。在窦前和小窦卵泡（<4mm）的表达最强，随着卵泡增大逐渐消失，当卵泡大于8mm时，表达基本消失，可用于25岁以上女性卵巢储备功能的评价。与基础E2、FSH相比，AMH可更早更准确反映年龄相关卵巢储备功能的下降，在不同的周期保持稳定，因此可在周期任何时间抽血检查。四、窦卵泡计数（AFC）及卵巢体积：窦卵泡的数量反映卵巢储备和IVF周期卵巢的反应性。如果双侧AFC在3~6个之间则预示IVF周期卵巢低反应及较低的获卵率，其预测价值与AMH相当，是评估卵巢储备功能和反应性的最佳指标，可作为卵巢储备和反应性评价的首选指标。基础状态下，卵巢体积小与卵巢储备的始基卵泡减少、生长卵泡数目少有关。卵巢体积≤3ml提示在 IVF周期中卵泡发育数、获卵数较少，周期取消率增加。但单独测定卵巢体积不能作为卵巢储备的预测指标。现代医学最常用的方法，是激素替代治疗，即给病人补充雌激素（E2）、促排卵药等。然而，尽管DOR患者逐年上升，但疗效并无显著提升。目前常用的治疗 DOR的各种手段， 患者的治愈率（活产率）在 20%以内，也就是说，尚有80%的DOR 患者无法满足生育愿望。当然，DOR还可利用捐卵生育孩子。然而，捐卵资源严重不足，仅能满足<1%的需求。因此临床需探讨有效的治疗新方案以提高患者的生殖能力。首次报道在POI肿瘤女性中进行骨髓移植后自然怀孕，越来越多的证据支持基于干细胞疗法在卵巢中的再生作用。间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节及抗炎、抗凋亡、促进伤口愈合及组织修复、神经保护和神经营养、促血管生成等功能。目前临床上尚无有效治疗卵巢储备功能减退（DOR）、提高DOR患者生育力的方法。临床研究表明，MSCs治疗可有效提高DOR患者的生殖能力，有望发展为DOR的新型疗法。
案例：中国科学院干细胞与再生研究所在广州医科大学附属第三医院开展了脐带来源的MSCs (UCMSCs) 治疗卵巢早衰(POI)的临床试验，研究成果2020年12月发表在国际期刊《Cell Proliferation》上。患者情况：研究人员共纳入61例卵巢早衰患者参与，年龄范围29~34岁，闭经持续时间1.5~6年。所有患者都接受了标准的雌二醇激素替代方案。方法：获得患者知情同意后，外科医生在阴道超声（TVUS）引导下原位注射脐带间充质干细胞到患者卵巢，61名患者均接受了第一轮卵巢内注射UC-MSCs；50名患者继续接受第二轮卵巢内注射UC-MSCs ；最后，30名患者接受了第三轮卵巢内注射UC-MSCs。MSC注射液在100µL盐水中含有0.5×107 UC-MSCs。单侧卵巢含5%AB血浆，双侧卵巢注射的总细胞量为1 × 107，在整个UC-MSCs治疗过程中，所有患者均接受标准雌二醇激素治疗。①卵泡发育情况：分别有31.1%、11.8%和13.3%的患者在第一次、第二次和第三次注射后获得成熟的卵泡。患者卵泡发育有明显的改善趋势，包括AFC（窦卵泡计数）上升、DFC（优势卵泡计数） 和MFC（成熟卵泡计数）数量增加，以及AMH（抗苗勒管激素）水平升高。从相关卵泡计数指标看出，参加了第二、三次注射的患者方面有更好的卵巢功能。此外，3例患者接受单侧注射后，通过阴道超声检查在未注射的卵巢中没有发现AFC。
△图1:干细胞治疗后的卵泡发育缩写：AFC，窦卵泡计数；AMH，抗苗勒管激素；DFC，优势卵泡计数；MFC，成熟卵泡计数。
术后超声扫描1例，在TVUS引导下卵巢未见间质增生或其它异常卵巢结构（图2A），该女性在体外受精后成功怀孕，第8周（图2B）、第13周（图2C）和第32周（图2D）的基本产前程序超声扫描显示胎儿发育正常。微卫星位点分析显示，胎儿（图2F）与母亲（图2E）而非供体UC-MSCs（图2G）有遗传相关性。
△图2:干妊娠和新生儿结局。(A)超声扫描显示USMSCs移植过程中有穿刺过程；(B-D) 孕周 8 周 (B)、13 周 (C) 和 32 周 (D) 妊娠患者的超声检查；(E-F) 母血(E)、胎儿脐带(F)和供体细胞(UCMSCs)(G)的微卫星位点分析
③卵母细胞取出和妊娠特征：我们收集了15例接受卵母细胞取出的患者的基本特征，包括取出周期、胚胎移植和妊娠次数，其中有4个胎儿在没有出生缺陷的情况下分娩（3个胚胎来自受精类型的二代试管婴儿（ICSI），1个自然受孕）。
④不良事件：在该项试验中，所有患者均未表现出与治疗相关的严重副作用或并发症。其中有5例患者出现了轻微的后遗症，经简单的治疗干预后恢复；1例患者的白细胞计数略有升高，中性粒细胞百分比增加，服用头孢呋辛酯片3天后康复；1例患者术后3天出现阴道瘙痒，未经治疗自行缓解。结论：研究表明UC-MSCs移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表现为卵泡发育增加和卵子收集改善。闭经时间较短（<1年）的POF 患者在干细胞治疗后似乎更容易获得成熟卵泡，卵巢状况较好的患者（术前窦卵泡）更有可能通过脐带间充质干细胞注射获得更好的结果。UC-MSCs移植后卵巢早衰患者临床分娩成功4例，均发育正常。总结，干细胞治疗可在一定程度上改善卵巢功能，有望成为DOR、POI、围绝经期综合征、反复辅助生殖失败患者新的治疗方法。但目前迫切需要开展规范的临床试验和多中心合作，以明确MSCs治疗DOR的适应症、禁忌症、给药方式、剂量、治疗周期，以及合适的细胞类型，客观、真实、完整地评估其有效性和安全性，为更多DOR患者带来治愈的希望。
