新月体 IgA 肾病都要接受激素治疗吗？哪些情况需联用免疫抑制剂？

IgA 肾病（IgAN）是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，约占我国原发性肾小球肾炎的  45%，是引起青年人终末期肾病（ESRD）的最常见原因，其典型肾脏病理特征是以 IgA 为主的免疫复合物沉积于系膜区，伴或不伴 C3 沉积。

IgAN 病理分型

IgAN 的病理指标与患者肾脏预后具有相关性，因此，不少研究者希冀通过肾脏病理评分来判断疾病预后。

2009 年发布的 IgAN 牛津分型（Oxford 分型），被认为是迄今为止最严谨、科学的分型方法，可用于疾病预后评估和治疗指导。MEST-C 总分 ≥2 分是 IgAN 患者进展为 ESRD 的独立风险因素，其中 T 和 C 与肾脏累积生存率相关性最强。

表 1  IgAN 最新 Oxford 分型（MEST-C）

IgAN 治疗建议

对于 IgAN 的治疗建议为生活方式干预、良好的血压控制、最大耐受量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂（ARB）类药物进行支持治疗。

表 2 IgAN 的支持治疗措施汇总

基于 IgAN 的发病机制中免疫机制和自身免疫反应的参与，免疫抑制治疗是治疗高危进展型 IgAN 的重要手段。2021 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南指出：

• 存在慢性肾脏病（CKD）进展高风险（即给予最大程度支持治疗至少 3 个月后，24 h 尿蛋白定量仍 > 0.75 g~1.0 g）的 IgAN 患者，推荐考虑使用６个月的糖皮质激素（GC）进行治疗。

• 当患者估算肾小球滤过率（eGFR）<50 mL/min/1.73 m² 时，必须与患者讨论 GC 治疗相关的毒性风险。目前缺乏激素隔日给药或小剂量给药方案的疗效和安全性证据。

当前的研究证据尚不支持将牛津分类的 MEST-C 评分结果和肾小球内新月体形成作为启动激素治疗的指征。

激素治疗进展高风险 IgAN

有哪些研究证据？

TESTING 试验

是目前规模最大的评估糖皮质激素用于高危 IgA 肾病患者的随机对照试验。

该试验招募 503 名接受至少 3 个月最佳支持治疗后蛋白尿仍不缓解（≥1 g/d）的 IgAN 患者，评估甲强龙对 IgAN 患者的疗效和不良反应，主要终点是 eGFR 下降 40%、肾衰竭（透析、移植）或肾病死亡的复合终点。

最初，参与者以 1:1 的比例随机接受口服甲强龙（0.6~0.8 mg/kg/d，最大 48 mg/d）或安慰剂。然而，由于中期分析显示甲强龙组出现过多的严重不良反应（主要是严重感染）（14.7% vs 3.2%），对试验方案进行修订，对另外的 241 名患者给予口服减少剂量的甲强龙（0.4 mg/kg/d，最大剂量 32 mg/d）或安慰剂，并对所有受试者（包括原始队列）随访平均 4.2 年，甲强龙组的主要终点发生率低于安慰剂组（29% vs 43%）。尽管两组之间的全因死亡率无显著差异，但甲强龙组发生 ESRD 的风险较低。

值得注意的是，尽管加用激素后可以大幅度减少 IgAN 患者肾功能减退风险，但肾衰风险仍高达 4.9% / 年，近一半的患者在十年内进入终末期肾病。此外，口服甲强龙会增加严重不良事件的发生率，尤其是大剂量给药时。

STOP-IgAN 试验

纳入 162 名进展高风险 IgAN 患者，随访 3 年时与安慰剂相比蛋白尿有所减少（17% vs 5%），但 7 年的长期数据分析显示，在标准治疗中加入激素等免疫抑制治疗未改变 eGFR 下降、ESRD 或死亡的长期结局。随访 10 年，两组肾脏进展为 ESRD 或 eGFR 下降 >40% 的比例无统计学差异。

VALIGA 试验

纳入 1147 名 IgAN 患者，46% 的患者接受了免疫抑制治疗，其中 98% 接受糖皮质激素治疗。研究结果显示，在蛋白尿 >1 g/d 的 IgAN 患者中，即使初始 eGFR ≤ 50 mL/min/1.73 m²，在 RAS 拮抗剂基础上加用激素，仍可延缓肾功能下降和延长肾脏生存期。

糖皮质激素的初始剂量至少维持 2 个月，随后在 4 个月内逐渐减量（表 3）。

表 3 国外主要 IgAN 试验中糖皮质激素的给药方案

基于 TESTING 和 STOP-IgAN 的临床试验结果，对持续性蛋白尿并且存在肾功能进展风险的患者应当考虑激素治疗。治疗期间患者还应预防肺孢子菌肺炎感染、护胃和预防骨质疏松。

但鉴于糖皮质激素在 IgAN 患者中的临床益处尚未确定，在以下患者中应谨慎或避免使用：

1	严重和不可逆的肾损害：eGFR < 30 mL/min/1.73m²、肾实质低回声、间质纤维化、肾小管萎缩或肾活检发现严重肾小球硬化
2	糖尿病
3	肥胖（体质指数 >30 kg/m²）
4	潜在感染（如病毒性肝炎、结核）
5	继发性疾病（如肝硬化）
6	活动性消化性溃疡
7	未控制的精神疾病
8	严重的骨质疏松症

鉴于激素治疗带来的严重不良反应，下图总结了 IgAN 患者在最大限度的支持性治疗后仍有进展的高风险的管理流程（图 1 ）。蛋白尿降至 <1 g/24 h 是 IgAN 肾脏预后改善的替代标志，因此可将其视为治疗目标。

图 1 高危进展型 IgAN 患者使用激素的决策流程

除糖皮质激素外

其他免疫抑制方案是否推荐使用？

免疫抑制剂单一用药并不能有效治疗原发性 IgA 肾病，且不良事件发生率较高。

除糖皮质激素外，KDIGO 指南不建议 IgAN 患者使用其他免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、环磷酰胺（快速进展的 IgAN 除外）、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）和利妥昔单抗（RTX）。不建议非中国患者在 IgAN 中使用霉酚酸酯（MMF），而中国患者可将其用作激素的替代药物从而减少激素用量。

根据 KDIGO 指南，除非快速进展性 IgAN（RPGN）—— eGFR 在 3 个月内下降超过 50%，且 GFR≥30 mL/min/1.73 m²，其余患者均不推荐糖皮质激素联合使用免疫抑制剂。值得注意的是，肾活检发现新月体，但不伴有血清肌酐（SCr）明显下降者不应归为 RPGN，但此类患者需密切随访，及时发现 GFR 下降，必要时可再次行肾活检。

我国 2014 年发布的《IgA 肾病临床诊治指南》中认定的免疫抑制剂的适宜人群范围更广：

（1）在尿蛋白持续 ≥1 g/d 且糖皮质激素反应不佳、不良反应、不能耐受或有禁忌证时，可联合或单独使用免疫抑制剂；

（2）临床有大量蛋白尿，病理表现为系膜增殖、球囊粘连、间质炎性细胞明显浸润的重症患者，建议与糖皮质激素联用。

表 4 2021 KDIGO 临床实践指南关于免疫抑制药物在 IgAN 治疗中的推荐意见

图 2 IgAN 治疗策略流程图

不同免疫抑制剂联合激素

使用时的用法用量

1、霉酚酸酯（MMF）

适应证：具有活动性病理病变，包括新月体、毛细血管内细胞增多等的 IgAN。

用法用量：1~1.5 g/d，持续 6 个月，后逐渐减量（联合口服泼尼松）。

2、环磷酰胺（CTX）

适应证：IgAN 合并系膜增生性肾小球肾炎、新月体型 IgAN、血尿型  IgAN。

用法用量：

0.6~1.0 g（0.75 g/m²），静滴，每月 1 次，持续 8~12 个月，也可治疗  6 个月后改为每 3 个月一次，持续 2 次；

或 8~12 mg/kg，静滴，连续 2 天作为一次冲击，每 2 周一次，5 次后改为每月 1 次共 2 次，之后改为每 3 个月 1 次，至总疗程 1.5 年。

疗效与安全性，孰优孰劣？

国内外比较 MMF 和 CTX 联合激素用于中重型 IgA 肾病的研究显示，MMF 治疗的总体有效率和完全缓解率均高于 CTX；MMF 组随访末的 24 h 尿蛋白、血清白蛋白水平和随访前后的血清肌酐下降值均比 CTX 更为理想。

MMF 和 CTX 治疗过程中常见不良反应为肺部感染、肝功能受损、白细胞减低、消化道症状、带状疱疹病毒感染、上呼吸道感染、泌尿道感染、真菌感染等，尤以前五种副反应发生率较高，两种药物的发生率相似。

特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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参考文献（上下滑动查看）

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