 导语 (杂芳)环状1,3-二羰基化合物的α-芳基化是有机合成中一类重要的反应，至今仍具有较大的挑战性。近日，南方医科大学麦少瑜课题组和陶华明副教授利用之前开发的“环状碘叶立德”策略，在铑催化及无需外源碱的条件下，成功实现了(杂芳)环1,3-二羰基化合物与苯并环丁醇衍生物的α-芳基化。该方法具有反应条件温和、底物范围广 、产率高、操作简单等优点。相关工作在线发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01417）。 成果 芳环上连有至少一个邻位取代基的2-芳基-(杂)环1,3-二羰基化合物是一类结构特殊的2-羟基联芳衍生物，广泛存在于农用化学品、生物活性分子和天然产物中（图1A）。然而，其制备通常需要多步操作、苛刻的反应条件及使用高毒性试剂（如Pinhey芳基化）。环状1,3-二羰基化合物与具有邻位取代的芳基卤代物的交叉偶联反应往往难以实现直接的α-芳基化，这是由于反应过程中形成了高度稳定的金属烯醇化物，导致还原消除的变得困难。最近，南方医科大学麦少瑜课题组开发了一种新颖且简便的“环状碘叶立德”策略来解决以上问题，成功实现了(杂)环1,3-二羰基化合物的Suzuki型α-芳基化（图1B，Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, No. e202400741）；此外，该课题组一直致力于环状碘叶立德的新型合成反应研究（Org. Lett. 2022, 24, 4850−4854；Org. Lett. 2024, 26, 1886−1890）。在前期工作的基础上，近日，该课题组成功地将此合成策略拓展到了结构独特的苯并环丁醇衍生物。由于苯并环丁醇衍生物能在过渡金属催化下形成“邻位取代的芳基金属物种”，以它作为芳基源，将能为(杂)环1,3-二羰基化合物的α-芳基化难题提供一种补充的解决方案（图1C）。值得一提的是，快速获取含有羰基侧链的α-芳基产物是以前方法所难以实现的，产物中新形成的羰基侧链为后续的衍生化提供了便利。
图1.（a）2-芳基-(杂)环1,3-二羰基化合物的重要性；（b）目前的合成方法；（c）当前的工作（来源：Org. Lett.） 经过大量的探索，作者确定了最优的反应条件：以商业可得的[Cp*Rh(MeCN)3](SbF6)2为催化剂，三氟乙醇（TFE）为溶剂，反应温度为60度，无需惰性气体保护下反应8小时，即可以95%的高收率得到目标产物3aa。3aa的结构也进一步地通过X射线晶体学而得到确认。底物拓展表明，大部分取代的苯并环丁醇衍生物都能很好地兼容此反应（图2）。
此外，作者还探索了一系列与药化相关的(杂芳)环1,3-二羰基化合物的兼容性。结果表明（图3），该策略可以扩展到不同的(杂)环骨架，如2-吡喃酮、2-吡啶酮、2-喹啉酮、(硫代)色烯-2-酮、2-嘧啶酮、哒嗪-3-酮及1，3环己二酮等。并且，该反应还能兼容各种含有敏感N-H键的杂环。
图3.（杂芳）环状1,3-二羰基化合物的底物范围（来源：Org. Lett.） 最后，为了进一步体现该方法在合成上的应用价值，作者还开展了克级反应、一锅法合成及合成转化等研究（图4）。
图4. 克级反应、一锅法合成以及合成转化（来源：Org. Lett.） 总结：作者成功地将“环状碘叶立德策略”拓展到结构独特的苯并环丁醇衍生物中，以它作为芳基源，将能为(杂)环1,3-二羰基化合物的α-芳基化难题提供一种补充的解决方案，为具有重要医药意义的2-芳基-(杂)环1,3-二羰基衍生物的合成提供了新的思路。该方法具有反应条件温和、底物范围广、产率高、操作简单等优点。该研究成果得到了国家自然科学基金青年项目、广东省青年基金项目等经费的大力支持。南方医科大学中医药学院硕士研究生苏柏榕和张振伟是该论文的共同第一作者，本科生张尚昆也在这项工作中发挥重要作用。麦少瑜副教授和陶华明副教授为本文的通讯作者。 麦少瑜副教授简介
麦少瑜，南方医科大学中医药学院副教授，硕士生导师。2014年南方医科大学中医药学院本科，2019年华侨大学化工学院博士学位（导师：宋秋玲教授）。2020年6月加入南方医科大学开始独立科研工作，主要研究方向为高价碘参与的新反应、新合成策略的开发。目前，以第一作者或通讯作者身份在Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.等国际著名期刊发表研究性论文多篇。近年主持了国家自然科学基金青年项目、广东省区域联合基金-青年基金项目等。 陶华明副教授简介
陶华明，南方医科大学副教授，硕士生导师，国家重点研发计划评审专家、广东省自然资源厅海洋规划与经济发展咨询首批专家。近年主持 了包括国家自然科学基金、广东省海洋经济发展专项、广东省自然科学基金等省部级科研项目 10 余项，以通讯作者或第一作者在 Organic Letters、 Organic Chemistry Frontierss、Phytomedicine、Marine Drugs等高水平期刊发表 SCI 研究论文 40 余篇，参编著作 1 部，授权专利 8 项，鉴定省级科技成果 2 项，获省科技进步二等奖 2 项。 邀稿 |
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