▎药明康德内容团队编辑 炎症与大动脉动脉粥样硬化性卒中 而后,含有嘧啶受体3的核苷酸结合富含亮氨酸重复序列(NLRP3)炎症小体被泡沫细胞内的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)激活。反过来,胱天蛋白酶-1将白介素前体(pro-IL)-1β和pro-IL-18切割成其活性形式。这一过程刺激IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、其他细胞因子和活性氧(ROS)下游表达的炎症级联反应。这些炎症因子在发育中的斑块内局部作用,募集T淋巴细胞,促进组织因子和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达。平滑肌细胞驱动覆盖脂质核心的胶原和纤维蛋白形成了纤维帽。正常稳态凋亡过程的失败导致局部炎症级联反应的不断更新:IL-1β和TNF-α刺激MMPs的过度表达,从而侵蚀纤维帽。纤维帽顶盖破裂暴露出含有组织因子的坏死核心,引发凝血级联反应引发冠状动脉或大脑血栓形成,最终导致心肌梗死和脑梗死的发生。 卒中与年龄密切相关,免疫细胞衰老(也称为“免疫衰老”)对动脉粥样硬化可产生影响。免疫细胞功能的年龄依赖性下降,导致促炎介质的分泌,进一步推动动脉粥样硬化斑块的形成。 炎症与小血管卒中 炎症与心脏栓塞性卒中 炎症性血液生物标志物和缺血性卒中 高敏C反应蛋白 hsCRP是一种非特异性炎症标志物,其在肝脏中合成,以响应上游IL-6信号。一项纳入160309例成年人的研究显示,CRP与首次卒中相关,与心血管风险因素无关。有指南建议:可测量中等风险患者hsCRP水平,并进行危险分层,从而预防初级心血管疾病的发生。 白介素-6 一项全基因组关联研究(GWAS)表明,IL-6信号下调(类似于IL-6受体的药物阻断)与缺血性卒中风险降低11%有关,大动脉和小血管卒中的影响更大(减少29%),但与心源性栓塞性卒中无关。在无血管病史的人群中,循环IL-6与首次卒中独立相关。升高的IL-6可预测颈动脉粥样硬化斑块的严重性、脆弱性和进展。关于循环IL-6与卒中后复发之间的关系,初步研究报告了相互矛盾的结论。然而,在BISC的IPD数据中,IL-6再次独立地与MACE和复发性卒中相关,而与静脉切开术的时间或卒中的严重程度无关。 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) MCP-1[也称为趋化因子(C-C基序)配体-2(CCL2)]及其受体(CCR2)在早期斑块发育中发挥着重要作用,通过促进单核细胞内膜募集来响应促动脉粥样硬化刺激,包括低密度脂蛋白(LDL)。MCP-1水平与斑块易损性的组织病理学、临床和分子特征相关。一项对17000多例无卒中成年人的16年随访发现,MCP-1升高与卒中相关,与心血管风险因素、IL-6和CRP无关。遗传流行病学数据表明,MCP-1独立地与更高的卒中风险相关,特别是对于大动脉或心脏栓塞性卒中。然而,卒中队列仅限于两项研究,均未证明MCP-1与复发性卒中相关。虽然MCP-1是降低动脉粥样硬化斑块脆弱性的希望靶点,但仍需进一步研究进行佐证。 肿瘤坏死因子-α TNF-α是一种强效的促炎细胞因子,其受体在多种细胞类型中广泛表达,促进多种炎症细胞因子的激活。TNF-α通过增加内皮对其他炎症细胞、单核细胞和脂质颗粒的渗透性并激活MMP-9的产生,有助于动脉粥样硬化的发展。对30000例无心血管疾病的个体进行的孟德尔随机化分析表明,基因预测的TNF-α水平与缺血性卒中和冠心病的风险增加有关。一项纳入29项人群研究的荟萃分析显示,TNF-α含量与心肌梗死和心血管死亡的风险增加呈剂量依赖性相关。但另有研究认为,TNF-α与老年人缺血性卒中无关。 临床实践中的炎症标志物 在测量炎症标志物前,有几个问题值得进一步研究。首先,需要阐明炎症标志物的个体内变异在卒中后未来风险预测中的作用。其次,抗炎疗法对炎症标志物的影响尚不完全清楚。第三,采血时间可能影响生物标志物浓度。尽管蛋白质组学研究数据表明,炎症标志物对卒中有广泛的外周免疫反应,但许多炎症特征在卒中后数月至数年内仍显著升高,因此仍需进一步解释卒中后炎症标志物升高的临床原因。 不确定潜能的克隆性造血 不确定潜能克隆性造血(CHIP)指在无血液系统恶性肿瘤、发育不良或细胞减少证据的个体中,由于克隆性扩增造血干细胞的存在,导致罹患白血病。由于突变过程的积累,CHIP的患病率随年龄增长而增加。研究显示,CHIP独立地与心血管事件风险增加两倍有关,这可能与CHIP通过引发单核细胞释放过多的炎性细胞因子增加血管风险有关。CHIP小鼠模型显示,动脉粥样硬化病变形成加速,炎症蛋白广泛上调。 CHIP也与首次卒中风险增加有关。一项针对卒中患者的前瞻性队列研究中,41%的患者有体细胞突变,CHIP的存在与左心耳卒中和白质病变有关。CHIP患者具有更高的促炎蛋白(包括IL-6和hsCRP)且复发血管事件的风险更高。有趣的是,IL-6受体的一种常见变体的存在缓解了这种关联,已知该变体会损害IL-6信号传导,表明这些体细胞突变可能增强IL-6-CRP轴刺激,并介导其促动脉粥样硬化作用。此外,也有研究认为,动脉粥样硬化的存在可能会加速克隆性造血。相关研究将髓系中体细胞突变积累与残余血管风险增加联系起来,而这种关联似乎由炎症和动脉粥样硬化的相互作用循环驱动。 小结 |
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