【衡道丨干货】「软组织和骨的小圆细胞肿瘤」临床病理学特征及研究进展

binho900 2024-05-22

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小圆细胞肿瘤（也称小蓝圆细胞肿瘤）由一组不同的肿瘤构成。这些肿瘤在形态学上具有相似性，由相对较小、圆形、深染和单一形态的核质比增加的未分化细胞组成，是高度侵袭性的恶性肿瘤。这些肿瘤的鉴别诊断特别困难，因为它们具有未分化或原始的特征。它们可以发生在任何年龄组，但对不同肿瘤类型表现出不同的年龄峰值。虽然总是有例外，但一些肿瘤主要影响骨骼，如尤文肉瘤和小细胞骨肉瘤，而其他肿瘤通常发生在体软组织，包括横纹肌肉瘤和促结缔组织增生小圆细胞肿瘤。

最近的分子遗传学研究进展已经确定了越来越多的圆形细胞肉瘤，从而彻底改变了肉瘤的诊断，并为潜在的治疗靶点和预后生物标志物提供了理论依据。这些研究还引起对一些以前确定的肿瘤类型进行重新分类，如世界卫生组织软组织和骨肿瘤分类的最新版本所示。本文对软组织和骨的小圆细胞肿瘤组织学形态、免疫表型和分子遗传学研究进展进行简要综述。

江西省儿童医院

病理科黄慧

尤文肉瘤的临床病理学特征

概述：

尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤（PNET）家族的肿瘤在历史上被认为是两种不同的实体，后者表现为神经外胚层分化。现在普遍认为骨尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤、PNET和Askin（发生在胸壁的PNET）为同一个肿瘤。这些肿瘤具有共同的遗传学异常，其特征是涉及TET（TLS/EWSR1/TAF15）或FET（FUS/EWSR1/TAF15）基因家族成员和转录因子ETS家族成员的融合。最常见的细胞遗传学异常是t(11；22)(q24；q12)易位导致EWSR1-FLI1融合(～85%病例)，其次是t(21；22)(q22；q12)导致EWSR1-ERG融合(～10%病例)。其他涉及EWSR1或FUS和其他ETS家族成员（包括ETV1、ETV4和FEV）的易位，约各占病例的1%。

临床影像学特征：

尤文肉瘤是儿童和年轻人中第二常见的骨恶性肿瘤，发病率在20岁时达到高峰，30岁以上患者肿瘤多发生于软组织。发生于长骨时，尽管骨骼任何部位都可能受到影响，但它通常位于骨干。典型的影像学表现是：界限不清的溶骨性（很少有骨硬化）病变，具有「洋葱皮」样多层骨膜反应。骨外尤文肉瘤（约占所有病例的12%）发生的解剖部位分布广泛，包括内脏器官。

组织形态学：

尤文肉瘤通常由均一的实性片状蓝色小圆细胞组成，稀少的透亮或嗜酸性细胞质和细胞外基质（图1A）。在一些称为非典型尤文肉瘤的病例中，肿瘤细胞更大，更具多形性（图1B），部分可见明显核仁、胞质因富含糖原而透亮。所谓的造釉细胞瘤样尤文肉瘤通常发生于头颈部（图1C）。部分病例在形态学可表现为硬化型、副神经节瘤或腺泡状软组织肉瘤中的腺泡状或器官样、血管瘤样、血管外皮瘤样；或具有类似于恶性外周神经鞘膜瘤的梭形细胞形态；如间质纤维组织增多要和促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤进行鉴别。

图1：尤文肉瘤的组织形态学（图片来源文献1）

免疫表型：

弥漫的细胞膜表达CD99是尤文肉瘤的特征（～95%病例），但不是特异性的（淋巴母细胞性淋巴瘤也是弥漫细胞膜阳性表达）。FLI-1和ERG通常在具有相应基因融合的肿瘤细胞中表达，除了它们作为内皮标志物之外也不是特异性的。FLI-1也在许多淋巴瘤中有表达，包括淋巴母细胞性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，以及黑色素瘤、各种器官的癌和其他肉瘤，如滑膜肉瘤。ERG在许多其他恶性肿瘤中也呈阳性，包括急性髓系白血病、上皮样肉瘤和部分前列腺癌。NKX2-2（图2）是一种含有同源结构域的转录因子，在神经内分泌/神经胶质分化中起着关键作用，是EWSR1-FLI1的靶点，已被证明是一种相对敏感的标志物，它在EWSR1-ERG基因融合的尤文肉瘤中也可阳性表达，与CD99和FLI-1联合使用有助于区分尤文肉瘤与其组织学类似的肿瘤。部分病例可表达CK（但不表达CK20）、S100、CD117、SYN、NSE和desmin，不表达myogenin、CD56和TLE1。

图2：尤文肉瘤弥漫细胞核强阳性表达NKX2-2

（图片来源文献2）

鉴别诊断：

根据年龄、部位和形态学（尤其是组织固定不良或小组织被挤压时），尤文肉瘤需要和以下疾病进行鉴别，包括EWSR1-非ETS融合的圆形细胞肉瘤、BCOR基因改变的未分化肉瘤、CIC基因重排肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、促结缔组织增生性小圆形细胞瘤、分化差型圆细胞滑膜肉瘤、小细胞型骨肉瘤、淋巴瘤（笔者进修时遇到一例发生于骨的LCA阴性、CD99和FLI-1阳性淋巴母细胞性淋巴瘤误诊为尤文肉瘤）、未分化型神经母细胞瘤、间叶性软骨肉瘤、Merkel细胞癌和肌上皮癌等疾病。

EWSR1-非ETS融合的圆形细胞肉瘤临床病理学特征

概述：

有一个新出现的小圆细胞肉瘤亚群，它具有EWSR1或FUS重排，在临床、组织形态学和免疫表型上与尤文肉瘤有不同程度的相似性（即表达CD99和NKX2.2）。然而，这些肿瘤缺乏尤文肉瘤的病理分子标记，因为它们的融合伙伴基因总是非ETS转录因子家族成员。报道的细胞遗传学改变包括EWSR1-NFATC2、FUS-NFATC2、EWSR1-PATZ1、EWSR1-SMARCA5和EWSR1-SP3。这些肿瘤以前被认为是尤文样肉瘤。2020年的第五版软组织与骨肿瘤WHO分类不推荐使用「尤文样肉瘤」这个名称。

临床特征：

这组肿瘤的年龄分布很广，每种肿瘤都有少量的病例。EWSR1-NFATc2和FUS-NFATc2基因融合肉瘤主要发生于骨骼，以男性居多（5:1）。EWSR1-PATZ1基因融合肉瘤可发生于深部软组织，同样的融合基因也见于胶质瘤。他们的治疗方案大多类似于尤文肉瘤，但预后通常不佳。鉴于病例数有限，这些肿瘤是代表一种或多种独立的实体，还是更好地归类为尤文肉瘤的亚型，仍有待研究。

组织病理学：

① EWSR1-NFATC2和FUS-NFATC2肉瘤是由小至中等大小的圆形和/或梭形细胞组成，具有极少量的嗜酸性或透明细胞质，瘤细胞主要呈索状、小巢状、小梁状和假腺泡状排列，具有纤维组织玻璃样变或黏液透明基质背景，肿瘤性坏死和核分裂象多少不等。半数病例肿瘤细胞弥漫表达CD99，也可表达PAX7和NKX2-2。角蛋白AE1/AE3逗点状阳性表达，CD138局灶表达也是可能的，这些病例主要被误诊为肌上皮瘤、浆细胞瘤和淋巴瘤。

②EWSR1-PATZ1融合肉瘤的组织病理学和免疫表型特征相当多样。肿瘤细胞小、圆形和/或梭形，染色质细腻，核仁细小明显，胞质中等丰富淡染嗜酸性。通常伴有纤维间隔，类似于促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤。坏死和核分裂象可以明显或不明显。明显或不明显的假腺泡样结构，局灶微囊和巨囊改变。间质可有明显的毛细血管样血管增生、血管壁玻璃样变、局灶有淋巴细胞和浆细胞聚集。瘤细胞不同程度表达CD99（可以细胞膜阳性）、desmin、myogenin、MyoD1、S100、SOX10、CD34和GFAP。雌激素受体和孕激素受体可局灶弱至中等程度阳性，上皮标志物角蛋白和EMA阴性。