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EWSR1-NFATC2 肉瘤 对小圆形细胞肉瘤中融合基因的研究导致发现了新的遗传异常，这些异常有助于定义不同的实体。这组肿瘤中主要是尤文肉瘤，它具有EWSR1的重排；然而，这种遗传异常也存在于其他肿瘤类型中，包括由EWSR1与非 TET/ETS 基因伴侣融合定义的尤文样肉瘤、肌上皮癌、骨骼外粘液样软骨肉瘤、透明细胞肉瘤和促纤维增生性小圆细胞瘤等。 尤文肉瘤是一种典型的小圆细胞肉瘤。免疫组化结果显示，尤文肉瘤 CD99 始终呈阳性，大多数病例 NKX2-2 和 PAX7 也呈阳性。它是由涉及EWSR1或FUS与ETS转录家族基因之一（例如FLI1或ERG）的特定基因融合在遗传上定义的。小圆细胞肉瘤在某种程度上类似于尤文肉瘤，但缺乏典型的EWSR1 / FUS - ETS融合，通俗地称为“尤文样肉瘤”。 分子遗传学研究的最新进展表明，这种“尤文样肉瘤”代表了一个异质的群体，包括多个独立的肿瘤实体。最成熟的亚群是具有CIC重排的肉瘤和具有BCOR基因异常的肉瘤，每一种都与不同的临床病理学和分子特征相关。研究较少的是一组以EWSR1和非ETS基因之间的基因融合为特征的基因组，报告的伙伴包括NFATC2、PATZ1、SP3和SMARCA5。EWSR1-NFATC2肉瘤是其中最典型的。 NFATC2的功能受钙依赖的钙调神经磷酸酶活性控制，它使抑制性磷酸残基去磷酸化。这个动作暴露了一个核定位信号，从而允许 NFATC2 进入细胞核，在那里它与由 FOS 和 JUN 蛋白组成的转录因子 AP1 相互作用。对应于 t(20;22) (q13.2;q12.2)的EWSR1-NFATC2融合导致NFATC2蛋白截短，前 2 个外显子丢失，编码调节区。在没有负磷酸化信号的情况下，NFATC2被认为可自由且组成性地转移到与 NF-kappa B 蛋白同源的细胞核靶向基因 。NFATC2参与软骨形成、T 细胞分化和细胞因子基因的转录激活、破骨细胞分化、心脏瓣膜形态发生，并调节骨骼肌中的肌球蛋白重链基因表达。 文献表明，EWSR1-NFATC2肉瘤在成人患者的骨骼中比在软组织中更常见，发病率最高为 3 至 40 岁，男性好发。大多数EWSR1-NFATC2肉瘤与尤文肉瘤具有相同的小圆细胞细胞学和 CD99、NKX2-2 和PAX7的频繁共表达，但与尤文肉瘤不同，它们通常在纤维或粘液样间质中形成巢状、条索状或小梁状结构，类似于肌上皮肿瘤。一些数据表明，EWSR1-NFATC2肉瘤的临床过程比尤文肉瘤更惰性，尽管对尤文肉瘤化疗方案的反应较差。总体而言，尽管存在争议，但是独特的组织学、mRNA 表达和甲基化分析表明EWSR1 -NFATC2肉瘤代表与尤文肉瘤不同的实体。 组织学特征： 肿瘤细胞小至中等大小，呈圆形或短梭形，排列成小、圆形至椭圆形，有时呈假腺泡状，由胶原基质划定。其他模式包括由胶原纤维划分的小梁或条索。细胞核从深染到染色质细腻，核仁缺失或明显，核膜不规则或光滑，胞质嗜酸性或透明。在大多数情况下，有丝分裂并不常见，然而，每 10 个高倍视野中有 34 个有丝分裂。所有肿瘤中均存在局灶分支鹿角样血管模式。 诊断EWSR1-NFATC2肉瘤主要基于融合基因的分子鉴定。一个有用的改变是EWSR1 5' 序列的放大，当使用EWSR1分离荧光原位杂交 (FISH) 检测进行测试时，该序列始终存在。然而，尚未开发出有助于鉴别诊断的免疫组织化学标志物。Watson 等人最近的一项大型转录组研究将 NKX3-1 确定为EWSR1-NFATC2肉瘤中与其他选定类型的肉瘤相比差异最大的基因之一。NK3 同源框 1 (NKX3-1，也称为 NKX3.1) 是一种对前列腺发育至关重要的转录因子，在正常前列腺上皮以及唾液腺和支气管腺中的支持细胞和粘液细胞中表达。NKX3-1 被广泛接受为前列腺腺癌的高度敏感和特异性标记物，在前列腺外，只有一部分乳腺癌、气管粘液性腺癌以及睾丸和卵巢中的罕见肿瘤据报道具有这个标记表达。NKX3-1 在肉瘤中的表达尚未得到广泛研究，除了 Gelmann 等人的组织微阵列分析，其中没有一种选定类型的软组织肉瘤是阳性的。本研究的目的是 1) 阐明EWSR1-NFATC2肉瘤中 NKX3-1 的表达状态；2）探索NKX3-1免疫组化在小圆细胞肉瘤鉴别诊断中的应用。 EWSR1-NFATC2 肉瘤总结 EWSR1-NFATC2肉瘤的临床病理学总结见表格1。7 名男性和 4 名女性发生 11 例肿瘤，中位年龄为 39 岁（范围 27-78 岁），起源于骨骼（N = 6）或软组织（N = 5）。所有EWSR1-NFATC2肉瘤在组织学上均由均匀的小圆形或椭圆形细胞增殖组成，其中 10 个显示出已知的特征性生长模式，至少在局灶性显示纤维化、玻璃样或粘液样背景内的巢、索或小梁。图 1A--C，2A、,2C、2E)。不常见的发现包括假腺泡结构（图 1C), 弥漫生长模式 (图 1D) 和坏死。许多病例显示肿瘤细胞的细胞质透明，不同程度的嗜酸性粒细胞浸润很常见。图 1E）。一个软组织病例显示了以前未描述的成熟骨外周袖带，这一发现与圆形细胞的网状结构一起导致了骨化性纤维粘液样肿瘤 OFMT 的原始诊断。图 1F）。先前测试的 4 个病例中有 4 个共同表达 CD99、NKX2-2 和 PAX7。
图1.大多数EWSR1-NFATC2肉瘤显示出特征性的生长模式，至少在局灶性的情况下，在纤维粘液样或硬化背景内显示巢、索和/或小梁（A，病例 10 ；B，病例 5）。不常见的发现包括假腺泡模式（C，病例 5）和弥漫性增殖（D，病例 3）。肿瘤组织中不同程度的嗜酸性粒细胞浸润很常见（E，病例 5）。一个软组织病例显示了一个与 OFMT 密切相关的成熟骨外周袖带（F，病例 8）。
图 2.NKX3-1 在 11 个EWSR1-NFATC2肉瘤中的 9 个中表达。B、D和F分别显示A（病例 8）、C（病例 11）和E（病例 9）的阳性 NKX3-1 免疫反应性。
图 6。在EWSR1-NFATC2肉瘤的大多数类似肿瘤中，NKX3-1 染色呈阴性；包括所有尤文肉瘤（A，HE；B，NKX3-1），肌上皮肿瘤（C，HE；D，NKX3-1；本病例包含EWSR1-POU5F1融合）和 OFMT（E，HE；F，NKX3- 1）。 讨论： EWSR1-NFATC2肉瘤与经典尤文肉瘤具有小圆细胞细胞学特征以及 CD99、NKX2-2 和 PAX7 的共表达。这导致了一些关于EWSR1-NFATC2肉瘤是否应被视为尤文肉瘤亚型的争议。然而，来自病例报告和小系列研究的证据表明，EWSR1 -NFATC2肉瘤表现出与尤文肉瘤不同的组织学结构，包括纤维粘液样背景中的索、巢或小梁，在我们研究的 11 个案例中，有 10 个确实观察到了这些模式，至少是局部观察到的。如前所述，不同程度的嗜酸性粒细胞浸润也是该肿瘤的特征。最近的转录组和甲基化分析进一步表明它们与尤文肉瘤相比具有独特性。本研究现在提供了第一个证据表明这些肿瘤也可以通过免疫组织化学进行区分。超过 80% 的EWSR1-NFATC2肉瘤表达 NKX3-1，主要以中等或强的强度表达，而 Ewing 肉瘤没有EWSR1-FLI1或EWSR1-ERG融合，表达NKX3-1。这一结果与EWSR1-NFATC2肉瘤中NKX3 1表达显著上调的研究一致。 NKX3-1 在大多数其他肿瘤类型中不表达。特别重要的是，我们测试的所有肌上皮肿瘤（最接近EWSR1-NFATC2肉瘤的组织学模拟物之一）显示出阴性反应。与通常在肌上皮瘤中表达但在EWSR1-NFATC2肉瘤中不表达的 S100 蛋白一起，NKX3-1 染色可以帮助鉴别。由于成熟骨的外周袖带，软组织中出现的一种EWSR1-NFATC2肉瘤最初被误诊为 OFMT。NKX3-1 在所有测试的 OFMT 中均为阴性，表明也适用于这种肿瘤区分。作为推论，NKX3-1 染色可用作鉴定EWSR1-NFATC2的快速筛选方法最初被诊断为尤文肉瘤、肌上皮瘤或 OFMT 的存档肿瘤样本中的肉瘤。单个FUS-NFATC2肉瘤显示没有巢或索状模式，CD99、NKX2-2 和 NKX3-1 呈阴性。这些肿瘤中只有少数已得到很好的遗传表型研究，并且在一项研究中它们显示出不同于EWSR1-NFATC2肉瘤的转录组谱。两个EWSR1-NFATC2肉瘤对 NKX3-1 呈阴性。虽然原因尚不清楚，但这两个样品是未染色的 FFPE 切片，已储存了一段时间，这种预分析条件可能在一定程度上有所贡献。 参考文献 EWSR1/FUS-NFATc2 rearranged round cell sarcoma: clinicopathological series of 4 cases and literature review.Hum Pathol. 2019 Aug;90:45 53.doi:10.1016/j.humpath.2019.05.001. NKX3-1 Is a Useful Immunohistochemical Marker of EWSR1-NFATC2 Sarcoma and Mesenchymal Chondrosarcoma.Am J Surg Pathol. 2020 Jun;44(6):719-728. doi: 10.1097/PAS.0000000000001441. |
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