世界卫生组织2020年分类软组织肿瘤病理学新进展（四）

付刚8bid499jz5 2021-02-05

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编译：方媛贡其星

第5版世界卫生组织(WHO)软组织和骨肿瘤分类于2020年4月出版。自2013年2月第4版出版以来，许多软组织肿瘤在分子和基因改变、免疫组织化学标记和生物学机制等方面有了很多新的认识，也发现了一些新的肿瘤实体和亚型（表1）。尽管分子遗传学对我们了解软组织肿瘤的发生机制有着重要作用，但新的分类仍强调了形态学是诊断的重点。在此，我们对第五版中更新的内容做一简要说明，以期了解新的肿瘤类别及其特征。

2020版WHO分类中心的软组织肿瘤类型

NTRK重排梭形细胞肿瘤(新命名)

NTRK重排梭形细胞肿瘤(婴儿纤维肉瘤外)是一组新出现的以分子定义的罕见软组织肿瘤，有广泛的形态学和组织学分级(从良性肿瘤到侵袭性肉瘤)。免疫组化显示S100和CD34共表达。这一类别包括新近报道的脂肪纤维瘤样神经肿瘤。大多数肿瘤发生在儿童和年轻患者中。NTRK重排肉瘤中最具特征性的肿瘤是婴儿性纤维肉瘤，它含有ETV6-NTRK3融合。确定NTRK重排必要的，因为无论肿瘤组织学如何，使用NTRK抑制剂治疗NTRK融合肿瘤患者有很好的疗效(>75%)。组织学上，NTRK重排的梭形细胞肿瘤表现出广泛的形态学谱。大多数肿瘤是低级别的，其特征是单一梭形细胞形态和浸润性生长，但也有一些表现为较高级别，呈交叉的束状排列，细胞密度明显增加，有丝分裂数较高。可能出现坏死。部分病例可见瘢痕疙瘩样基质胶原和血管周围玻璃样变（图7A）。PAN-TRK免疫组织化学显示弥漫阳性(图7B)。具有类似MPNST的带状结构的模式，也可有少见的的具肌周细胞样模式。然而，弥漫性PAN-TRK表达具有高度敏感性但特异性不高，建议进行分子研究以确定NTRK重排肿瘤。

这类肿瘤大多数都有NTRK1融合，但也有不同的融合伴侣，比如罕见的NTRK2和NTRK3融合的报道；那些类似于周围神经鞘瘤的肿瘤也可能存在RAF1或BRAF融合。NTRK融合形成含有异常致癌受体酪氨酸激酶(TRK-A、TRK-B或TRK-C)的嵌合蛋白，这是治疗的靶点；目前对NTRK融合检测是临床治疗的必要手段。许多NTRK重排的梭形细胞肿瘤在临床上是良性的，但预后似乎与组织学分级有关，恶性程度的确切标准尚未建立。

图7.NTRK重排梭形细胞肿瘤。A.这组肿瘤表现出一系列的组织学表现，有时类似于神经鞘瘤，范围从(A)胶原间质中含有淡染梭形细胞的低密度肿瘤到(B)粘液间质中核分裂活跃的、不典型的梭形细胞形态。注意血管周围透明的胶原，类似于神经鞘瘤中观察到的血管形态。C.有些肿瘤表现为局灶性结节状或螺旋状。D.使用PAN-TRK抗体，IHC为阳性的，在NTRK1重排的肿瘤中弥漫强阳性。弱阳性或中度阳性并不完全是这类肿瘤的特异性。

骨和软组织尤因肉瘤的未分化小圆细胞肉瘤

尤文肉瘤以及缺乏EWSR1（或FUS）重排的未分化、圆形细胞肉瘤(以前称为“尤文样”肉瘤)是侵袭性肉瘤，主要影响儿童和年轻人，但也可能发生在老年人。随着分子遗传学和临床病理研究的进展，在2020年世界卫生组织的分类中，引入了一个新的章节，涵盖“骨和软组织肿瘤的未分化小圆细胞肉瘤”。第五版中除尤文肉瘤外分为3个主要类别，包括具有EWSR1-非ETS融合的圆形细胞肉瘤、CIC重排的肉瘤和具有BCOR基因改变的肉瘤。

由于该类肿瘤在形态学和临床特征上有很大的重叠，因其不同的生物学行为和非常低的发病率，对这些肉瘤的诊断有时非常困难。需结合辅助IHC和/或分子检测，以及以多学科会诊的模式对其进行诊断。这组肿瘤的广义形态学鉴别诊断还包括横纹肌肉瘤(尤其是胚胎性和泡状状横纹肌肉瘤)，以及低分化(圆细胞型)滑膜肉瘤、小细胞骨肉瘤、间叶性软骨肉瘤、缺乏神经毡岛或未分化的神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和促结缔组织增生性小圆细胞瘤。这里我们着重讨论未分化小圆细胞肉瘤的基因改变。

尤文肉瘤是儿童中第二常见的肉瘤，通常发病为10到25岁的年轻男性，很少发生在老年人中。这个肿瘤现在包括了一系列的临床表现和形态学表现，包括过去的“外周原始神经外胚层肿瘤”(PNET；这个名称是在组织学上有明显的菊形团样结构时使用的)。骨外尤文肉瘤通常发生在大腿，其次是骨盆、椎旁区和足部。大部分尤文肉瘤的组织学表现为片状排列紧密且间隔均匀的小圆形细胞，染色质颗粒细小，核仁不明显。尤文肉瘤中的“大细胞”或“非典型”细胞无免疫表型差异或预后意义，这部分病例中的一部分现已被重新分类为CIC-DUX4肉瘤，这将在下文中讨论。免疫组化特征性表达CD99和FLI1，敏感性高但特异性低(特别是FLI1在其他肿瘤中呈阳性)；CD99强而弥漫的膜阳性总见于尤文肉瘤。NKX2.2是EWSR1-FLI1信号下游的靶点，为尤文肉瘤的诊断提供了一个高度敏感和相对特异的IHC标记（尽管它也标记了间叶性软骨肉瘤和嗅神经母细胞瘤）。大约85%的尤文肉瘤有EWSR1-FLI1融合，其余的显示EWSR1-ERG融合(10%)，少数病例存在EWSR1和其他伴侣之间的融合。通过FISH（或替代方法，如逆转录-聚合酶链式反应或二代测序）方法诊断对于选择合适的治疗方法是必要的；多种治疗方式已经明显改善了预后，近80%的5年总存活率。

CIC-重排肉瘤是一种由CIC相关基因融合引起的高级别圆细胞未分化肉瘤，发病年龄范围很广，从儿童到老年人，男性略多。大多数CIC肉瘤发生在四肢或躯干的深层软组织，少数发生在头颈部、腹膜后或骨盆。最常见的是CIC-DUX4基因融合（约占95%），这也是尤文样肉瘤家族中最常见和最具特征性的亚群，遗传学改变为t(4；19)(q35；q13)或t(10；19)(q26；q13)易位。大约5%的病例与非DUX4基因融合有关，包括FOXO4，LEUTX，NUTM1和NUTM2A。CIC重排的肉瘤具有侵袭性的临床过程，115例报告的5年总存活率为43%，明显低于尤文肉瘤。

BCOR融合伴侣包括CCNB3(到目前为止最常见)，以及MAML3、ZC3H7B和其他未知伴侣；其他病例显示BCOR内部串联复制（BCOR-ITD）。这类肿瘤的好发部位与尤文肉瘤相似，主要累及青少年的长骨或骨盆，男性较多，但侵袭性不如尤文肉瘤。组织学特征包括肿瘤细胞为圆形至梭形，某些病例以梭形细胞为主；单个细胞含有均匀的细胞核，染色质细小，细胞质稀少(图9)。局灶可见粘液样或胶原间质，伴有微细的毛细血管。免疫组化显示，BCOR在核的表达高度敏感(尽管只有中等特异性)，与融合伴侣无关(图9D)，另外还有广泛的阳性标记物，包括细胞周期素B3(CCNB3)、细胞周期素D1、SATB2和CD99(后者为斑片染色)。值得注意的是，包括与BCOR表达相同的组织学产物，如低分化滑膜肉瘤和SFT，以及透明细胞肉瘤等遗传相似肿瘤中BCOR都呈可阳性。在BCOR-CCNB3融合的病例中可见CCNB3核表达。在最近一宗36例的病例报道中，RNAseq的检测表明，BCOR改变的肿瘤形成了一个不同于尤因肉瘤和CIC重排肉瘤的基因组。

具有EWSR1-非ETS融合的圆形细胞肉瘤是罕见的，涉及与ETS基因家族无关的伴侣。最常见的与EWSR1或FUS融合的基因包括NFATC2和PATZ1。与尤文肉瘤相比，这些肿瘤往往发病年龄较晚。EWSR1-NFATC2肉瘤主要发生在长骨的干骺端，与软组织的比例为4：1。发生于软组织的肿瘤累及四肢、头、颈和胸壁。FUS-NFATC2肿瘤仅见于长骨。EWSR1-PATZ1肉瘤发生在胸壁和腹部、四肢、头部和颈部的深层软组织。组织学形态为纤维透明样间质或粘液透明间质中的假腺泡结构。具有恶性的特征，如核的多形性、突出的核仁和细胞质透明。免疫组织化学显示，半数肿瘤细胞弥漫性表达CD99，PAX7和NKX2-2，点灶状表达细胞角蛋白(AE1/AE3)。EWSR1-PATZ1肉瘤的组织病理学和免疫表型特征具有异质性，比如肿瘤细胞小、圆和/或梭形，常伴有纤维间质。肌源性标志物(如desmin、myogenin、MYOD1)和神经源性标志物(如S100、Sox10、GFAP)在不同程度上共表达。CD34可以表达，CD99表达不一致。

图8. CIC重排的肉瘤。A.这个肿瘤由片状圆形细胞组成，有点像尤文肉瘤，但细胞的数量和细胞核间距不等。B.肿瘤细胞常含有突出的核仁和透明胞质，有助于诊断。C.在某些病例中可见胞质清晰的上皮样肿瘤细胞。D.本例包含从圆形到上皮样细胞及两类不同的胞浆。可见广泛的坏死。联合检测核WT-1(E)和ETV4(F)有助于支持诊断。