索拉非尼、瑞戈非尼、多纳非尼和仑伐替尼：一文讲透四者的区别

海之角389 2024-05-22 发布于江苏

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肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌病人选择合理的治疗方法可以使疗效最大化^[1]。

合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持。目前，有序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期疗效最佳，但是基于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存在一定矛盾。因此，肝癌诊疗须重视多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）的诊疗模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流、提高整体疗效^[2]。靶向治疗是其中治疗方案的一种，本文就肝癌靶向治疗常用的「四兄弟」进行对比分析，以期更好的使用。

一、基本属性比较^[3-6]

表 1：四种药物基本属性对比

二、指南推荐级别比较^[1-2]

表 2：晚期 HCC 一线治疗指南推荐

表 3：晚期 HCC 二线治疗指南推荐

索拉菲尼：

1）索拉非尼是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益（证据等级 1，推荐 A）。

索拉非尼可以用于肝功能 Child-Pugh A 或 B 级的病人，但是相对于肝功能 Child-Pugh B 级，Child-Pugh A 级的病人生存获益比较明显。治疗过程中应定期评估疗效和监测毒性。如果初始治疗选择分子靶向药物单药治疗，ASCO 指南建议选择索拉非尼或仑伐替尼。

2）对于较晚期肝病患者，酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 治疗效果可能欠佳。NCCN 共识指南建议，使用索拉非尼治疗 Child-Pugh B 级患者时，应仅限于评分 ≤7 的患者。

3）多篇 meta 分析表明，相比存在其他危险因素 (包括 HBV 感染) 的患者，HCV 感染者接受索拉非尼治疗的生存获益似乎更大。

瑞戈非尼：

瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌病人（证据等级 1，推荐 A）。国际多中心 Ⅲ 期 RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌病人的疗效和安全性。其结果显示，与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组病人死亡风险显著降低 37%，疾病进展风险下降 54%。REFLECT 试验显示一线索拉非尼治疗失败后还有 2 种获批的二线治疗方案可用 (瑞戈非尼和纳武利尤单抗+伊匹木单抗)。

多纳非尼：

1）多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌病人（证据等级 1，推荐 A）。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降 17%；多纳非尼和索拉非尼两组的中位 PFS 相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性。

2）对于身体状况欠佳的患者，如果在肝移植后复发或存在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的其他禁忌证，建议采用索拉非尼或仑伐替尼单药治疗，而不是常规细胞毒化疗。这两种药物均获美国 FDA 批准用于一线治疗，尚不清楚孰优孰劣。而多纳非尼或度伐利尤单抗可以替代索拉非尼或仑伐替尼。

3）对中晚期肝癌（HCC）患者的治疗效果和安全防护高于索拉非尼，多纳非尼是我国第一个一线医治肝癌中国产靶向治疗药物。

仑伐替尼：

仑伐替尼适用于不可切除的肝功能 Child-Pugh A 级的晚期肝癌病人（证据等级 1，推荐 A）。REFLECT 全球多中心临床 Ⅲ 期对照研究显示，其中位生存时间非劣于索拉非尼，研究达到非劣效终点［风险比（hazard ratio，HR）为 0.92，95% 可信区间（confidence interval，CI）为 0.79-1.06]。仑伐替尼组中位 PFS 显著优于索拉非尼组，疾病进展风险下降 34%。

三、不良反应比较

索拉非尼：

常见的不良反应为腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等，一般发生在治疗开始后的 2-6 周内。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBV-DNA、血常规、凝血功能及尿蛋白等。在治疗过程中，还需要注意心肌缺血风险，特别高龄病人应给予必要的监测和相关检查。

瑞戈非尼：

常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此，不适合用于那些对索拉非尼不能耐受的病人。

多纳非尼：

最常发生的不良反应为手足皮肤反应、天冬氨酸转移酶升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。

仑伐替尼：

常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳以及手足综合征等。

结语

1. 索拉非尼、多纳非尼、仑伐替尼药动学参数相差不大，适应症相似，总体多纳非尼有效性和安全性更高；瑞戈非尼用法用量疗程和适应症与前两者均有差别，需重视。

2. 指南推荐级别：索拉非尼、多纳非尼和仑伐替尼为晚期肝癌一线推荐，而瑞戈非尼为二线推荐。