【原】新一代ROS1靶向药瑞普替尼上市，中位PFS高达35.7个月

ROS1融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%。第一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI，克唑替尼和恩曲替尼）主要面临两大挑战：接受这些药物治疗后，至少50%患者会出现获得性耐药；ROS1融合患者容易出现脑转移，但颅内疗效不佳。因此，迫切需要一种全新的ROS1抑制剂来解决上述问题。瑞普替尼是新一代ROS1/TRK-TKI，由于其紧凑的大环结构，瑞普替尼的酪氨酸激酶结合界面很小。这一特性使得瑞普替尼能够规避ROS1耐药突变的空间位阻，与其他ROS1-TKI相比，它能够有效抑制野生型和G2032R耐药突变。此外，瑞普替尼研发初衷便是增强颅内活性；在脑转移动物模型中，瑞普替尼比恩曲替尼治疗脑转移瘤更优。近日，瑞普替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

瑞普替尼获批基于TRIDENT-1研究，今天我们一起回顾TRIDENT-1研究高光时刻。这是一项开放标签、单臂的1/2期研究，在TKI初治患者和接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中评估了瑞普替尼。

截图来源：NEJM

研究方法

TRIDENT-1 是一项全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估瑞普替尼在局部晚期或转移性ROS1融合阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。本次报告了瑞普替尼在ROS1融合阳性NSCLC患者中的疗效（1-2期），以及在推荐2期剂量（RP2D）下的安全性。

在Ⅰ期试验中，研究者招募了ROS1、NTRK1-3或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，通过评估瑞普替尼的多个剂量和疗程，最终确定的2期给药剂量为160 mg 口服 每日一次，14 天后改为160 mg 每日两次，直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。

在 Ⅱ 期试验中，根据肿瘤的分子特征和患者的治疗史将患者分为6个队列。其中4个队列由ROS1融合阳性NSCLC患者组成，系本次分析主要人群。另外2个队列中，所有患者均为NTRK融合阳性实体瘤患者，并被纳入安全性分析。

研究设计

II期研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间（DoR）、临床效益、无进展生存期（PFS) 、总生存期（OS）、颅内反应和安全性。

研究结果

试验人群

2017年2月27日-2022年12月19日，共纳入520例患者，519例患者接受≥1剂瑞普替尼（I期103例、II期416例）。在352例接受至少一剂瑞普替尼的ROS1融合阳性 NSCLC患者中，截至数据截止日期，150例 (43%) 仍在接受治疗；最常见的停药原因（106例[30%]）是疾病进展。在疗效分析人群中，171例患者接受了至少一剂瑞普替尼，并随访了至少14个月。本次疗效分析的主要人群包括71例既往未接受过ROS1-TKI治疗的患者和56例既往接受过一种ROS1-TKI但未接受过化疗的患者。基线时分别有24%和46%的患者出现脑转移。

II期研究队列情况

患者基线特征

临床疗效

1. ROS1-TKI初治队列：中位随访时间为24.0个月，在71例既往未接受过ROS1-TKI治疗的患者中，有56例患者治疗有效，ORR为79%（95%CI，68-88）；7例患者（10%）获得完全缓解（CR），49例患者（69%）获得部分缓解（PR）。中位起效时间1.8个月，中位缓解持续时间（DoR）为34.1个月，中位PFS为35.7个月。

初治患者疗效

2. ROS1-TKI经治队列：中位随访时间为 21.5个月，在56例既往接受过一种ROS1-TKI但未接受过化疗的患者中，有21例患者治疗有效，ORR为38%（95%CI，25-52）；3例患者（5%）获得完全缓解（CR），18例患者（32%）获得部分缓解（PR）。中位起效时间为1.8个月，中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，中位PFS为9.0个月，中位OS为25.1个月。

经治患者疗效

3. ROS1 G2032R耐药突变患者：在既往接受过至少一种ROS1-TKI治疗的患者中，17例患者基线伴有ROS1 G2032R耐药突变，10例患者经瑞普替尼治疗有效，ORR为59%（95%CI，33-82）。

G2032R耐药患者疗效

4. 颅内疗效：在基线有/无可测量脑转移的患者中均观察到瑞普替尼的颅内和全身疗效。

1）在基线时有可测量脑转移的患者中，9例既往未接受过ROS1-TKI治疗的患者中，有8例（89%）获得了颅内缓解，13例既往接受过一种ROS1-TKI治疗但未接受过化疗的患者中有5例（38%）发生了颅内缓解。

基线有脑转移患者疗效

2）在基线无脑转移的患者中，54例既往未接受过ROS1-TKI治疗的患者12个月的PFS 率为91%；30例既往接受过一次ROS1-TKI但未接受过化疗的患者12个月的PFS率为 82%。

基线无脑转移患者疗效

耐药机制分析

对基线和进展后获得的ctDNA样本进行了探索性分析。14例既往未接受ROS1-TKI 且疾病进展的患者在治疗期间未检测到ROS1耐药突变。同时43例既往接受过至少一种ROS1-TKI的患者中，有6例患者在治疗期间出现了ROS1耐药突变（ 5例ROS1 G2032R突变和1例ROS1 L2086F突变），这6例患者中有2例在基线时也有ROS1突变（F2004I 或 L2026M）。

安全性

在安全性方面，瑞普替尼最常见的治疗相关不良事件为头晕（58%）、味觉障碍（50%）和感觉异常（30%）。≥3 级不良事件的发生率为 29%，最常见的为贫血（4%）和血肌酸激酶水平升高（4%）。任何级别的肺炎都不常见，发生率为3%，≥3级肺炎发生率为1%。

安全性

小  结

1. TRIDENT-1研究显示，瑞普替尼在ROS1融合阳性NSCLC患者中具有持久的临床活性，无论既往是否接受过ROS1-TKI治疗、抑或ROS1 G2032R耐药突变和脑转移的患者。不良反应安全性可控。

2. 2023年11月15日，美国食品药品监督管理局批准瑞普替尼（Augtyro，百时美施贵宝公司）用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）；2024年5月11日，国家药品监督管理局也批准了瑞普替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

参考资料：

Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131. doi: 10.1056/NEJMoa2302299. 

免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

瑞普替尼咨询、交流

添加好友：