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一项新的随机试验显示，在接受乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗的患者中，添加血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）并未降低化疗相关心脏损伤的风险。 英国米德尔斯堡詹姆斯·库克大学医院学术心血管科的心脏科顾问医师、PROACT研究首席研究员David Austin介绍，研究结果表明，添加ACEI不会影响这些患者的心脏损伤或心功能结局，“不应作为预防策略”。但是，尽管这些负面结果令人失望，“我们目前在一项稳健进行的试验中有了明确的结果，这将推动这一领域的发展。” 这些发现于2024年4月8日在美国心脏病学会（ACC）2024年科学会议上发表。 PROACT研究 蒽环类药物是从链霉菌中提取的，广泛用于治疗多种类型癌症的化疗药物。多柔比星是临床上最重要的蒽环类药物之一。 蒽环类药物虽然非常有效，但会对心脏细胞造成不可逆的损伤，最终损害心脏功能，甚至导致心衰，这可能只有在暴露数年后才会明显。Austin指出，心脏损伤在接受大剂量蒽环类药物治疗的患者中非常常见。 开放标签PROACT研究纳入111名成年患者，平均年龄58岁，主要是白人和女性，他们在英国国家医疗服务体系（NHS）医院接受乳腺癌（62%）或NHL（38%）的高剂量蒽环类化疗。 患者随机接受标准治疗（6个周期的高剂量多柔比星等效蒽环类化疗）+ACEI马来酸依那普利或仅标准治疗。平均化疗剂量为328mg/m2；任何大于300mg/m2的剂量都被认为是高剂量。 依那普利的起始剂量为2.5 mg每日两次，每日两次滴定至最大10 mg。ACEI在化疗开始前至少2天开始，在最后一次蒽环类药物给药后3周结束。 在研究过程中，超过75%的患者中依那普利滴定至20 mg，平均剂量为17.7 mg。 心肌损伤结局 主要结局为在蒽环类药物治疗期间和最后一剂蒽环类药物给药后1个月，通过高灵敏度心肌肌钙蛋白T（cTnT）的存在（≥14 ng/L）测量心肌损伤。 cTnT在心肌细胞中高度表达，并已成为检测急性心肌梗死和其他心肌损伤原因的首选生物标志物。 在基线、化疗前72小时内和试验完成时进行cTnT和心肌肌钙蛋白I（cTnI）的血液采样。所有患者在基线时肌钙蛋白结果均为阴性，表明没有心脏损伤。 大多数患者肌钙蛋白升高（依那普利组78%，标准治疗组83%），但两组之间无统计学显著差异（调整比值比[OR]，0.65；95% CI，0.23～1.78；P=0.405）。 在次要终点cTnI方面，组间也没有显著差异。然而，cTnI检测呈阳性的患者比例（依那普利组47%，对照组45%）大幅低于cTnT。 cTnT损伤率的巨大差异 Austin介绍，cTnT“损伤率的巨大差异”对常规实践中心脏生物标志物的临床解释有影响，我们应该谨慎行事。这一发现具有一定的意义，因为指南目前没有根据肌钙蛋白的类型进行区分。“我对这种差异感到惊讶，我认为这引发了我们应该使用何种肌钙蛋白的问题。” 次要结局集中在心功能，使用超声心动图测量，包括左心室整体纵向应变（LVGLS）和左心室射血分数（LVEF）。在基线、最后一次蒽环类药物给药后4周和最后一次化疗后1年测量。 LVGLS心功能无组间差异（依那普利组21% vs标准治疗组22%；调整OR，0.95；95% CI，0.33～2.74；P=0.921）。LVEF也是如此（依那普利组4% vs标准治疗组0%；调整OR，4.89；95% CI，0.40～674.62；P=0.236）。 当被问及研究团队下一步计划做什么时，Austin说“第一步”是继续随访PROACT患者。我们知道心衰事件和心脏功能障碍可能会在以后发生。由于将患者纳入PROACT等试验的挑战，我们应该作为一个更广泛的心血管/肿瘤学学术界团结起来，努力了解如何更好地招募患者参与这些研究。我们需要先解决这个问题，然后再继续研究其他潜在的预防性疗法。 Austin认为，替代ACEI不会被证明有获益。我们需要在其他地方寻找该领域的有效疗法。这些新发现与其他研究血管紧张素受体阻滞剂的试验“大致一致”。 招募临床试验人群的艰辛 得克萨斯大学心内科主任Anita Deswal称赞研究人员成功地招募了癌症患者，因为这是一个“很难”同意参加临床试验的人群。癌症诊断和癌症治疗往往让这些患者在经济、身体和情感上不堪重负，因此，让他们参与一些预防潜在心脏毒性的活动真的很难。过去研究神经激素阻滞剂预防心脏毒性的试验因招募“风险太低”的患者而受到批评。但这次研究人员更进一步，招募了将接受更高剂量蒽环类药物治疗的患者，这值得称赞。研究人员设法让患者使用了几乎最大剂量的依那普利。 负面结果可能与终点有关。也许我们还没有完全弄清楚高灵敏度cTnI的界值是什么，这些界值可以识别未来真正有心衰风险的患者。 纽约市西奈山伊坎医学院医学助理教授、医学博士Anu Lala评论，这一结果可能会让一些人感到惊讶。ACEI被认为具有心脏保护作用，因此经常预防性用于接受化疗的患者。 Lala同意肌钙蛋白可能不是正确的终点。另一个问题是，除了症状或任何心力衰竭症状出现外，是否还应遵循临床结局，这可能具有更大的预后意义。 知识来源 [1]Adding ACEI to Chemotherapy Does Not Prevent Cardiotoxicity[EB/OL]. （2024-04-18）[2024-04-24].https://www./viewarticle/adding-acei-chemotherapy-does-not-prevent-cardiotoxicity-2024a10007ht?src= |
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