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2021 年 9 月和 11 月，纽约大学朗格尼健康中心的外科团队进行了两项猪肾脏移植。移植后，两位受试者均使用呼吸机维持了 54 小时，用以研究新肾脏的功能和接受情况。猪肾脏供体均来自美国联合治疗公司子公司 Revivicor 设计的 “GalSafe” 猪。 2022 年 6 月和 7 月，纽约大学朗格尼医学中心的研究团队分别将两颗转基因猪心脏移植到刚去世的人体内，并监测了三天心脏的功能。使用的心脏同样来自美国联合治疗公司子公司 Revivicor。 2023 年 7 月，纽约大学朗格尼健康中心的医生将猪肾脏异种移植到脑死亡患者体内，并监测 2 个月。  ▲图 | 团队正在进行猪心脏异种移植手术（来源：纽约大学朗格尼分校） 第一次对活人进行异种移植是在 2022 年，当时 57 岁的 David Bennett 接受了一颗猪心脏，并在手术后存活了 60 天。第二位男子 Lawrence Faucette 在 2023 年接受了一颗猪心，并存活了 40 天。 汲取上述试验经验，纽约大学朗格尼分校于 2024 年 4 月将猪肾移植到活体患者体内，展示了该领域的进展。该男子于 5 月 12 日被报道已去世，术后存活了 57 天。 最新的活体异种器官移植尝试了一种新方法，上述团队将猪源的胸腺移植到肾脏，并于今年 4 月将两者移植到 54 岁的受试者体内，使用的猪只进行了一次基因改造。目前，该受试者仍在医院，情况稳定。 那么，异种移植后，受试者体内究竟有何变化？ 日前，Med 和 Nature Medicine 发表两项研究，分别揭示了首批肾脏移植及心脏移植受试者异种移植手术之前、期间和之后器官和受体单细胞水平的变化。   12h 后人类免疫细胞浸润到猪肾 2021 年率先进行的肾脏移植供体来自 Revivicor 设计的 “GalSafe” 猪——α-gal（主要负责猪对人异种移植物的超急性排斥反应）已被敲除。2020 年 12 月获得 FDA 批准用作人类治疗药物的潜在来源。 与肾脏一起移植的包括猪的胸腺系统，这是一种免疫系统，为了避免对猪肾脏产生新的免疫反应。 两次肾脏移植试验过程完全相同：肾脏附着在腹部外侧大腿的血管上，并用保护罩覆盖，以便在 54 小时的研究期间进行观察和肾组织取样。尿液产生和肌酐水平（肾脏功能正常的关键指标）均正常，与人类肾移植中的情况相当。在整个手术过程和随后的观察期间，没有出现排斥的迹象。  （来源：Med） 最新公布的研究显示，移植的猪肾虽然没有被接受者的身体完全排斥（没有立即出现肾衰竭），但却在人类外周血单核细胞（PBMCs）中引起了强烈反应。这组免疫细胞可以攻击移植的（外来）器官，就像它们攻击外来入侵者（例如病毒）一样。没有发现立即排斥反应的部分原因是使用抑制排斥反应的药物治疗，但新研究发现了一些微妙反应的证据，这些反应可能会导致异种移植随着时间的推移而失败。 团队采取单细胞转录组技术全面分析了器官移植的细胞生理学和受体的免疫反应。团队在试验结束时从异种移植物收集了单细胞样本，并将其与未移植的猪肾样本进行了比较。 RNA-seq 中的人类转录物分析表明，人类免疫细胞（NK 细胞和巨噬细胞）在异种移植后 12 小时内浸润到猪肾中，随后在 24 至 48 小时之间激活趋化因子表达。作者在文中提到，人类免疫细胞的渗透不太可能是由环境感染引起的，因为对供体猪进行了详尽的已知人畜共患病原体监测，并且还对受体猪进行了在免疫功能低下的宿主中复制的人类感染的检测。 此外，团队对受体外周血单核细胞（PBMC）的 scRNA-seq 分析观察到干扰素-γ 信号的两阶段激活和多种促炎趋化因子（包括 CXCL9 和 CXCL10）的表达。异种移植后 12-24 小时，促炎趋化因子主要由猪免疫细胞表达；48 小时后，促炎趋化因子主要由浸润的人巨噬细胞表达，表明受体的免疫反应被激活。 这表明猪免疫细胞在异种移植过程中迅速激活了干扰素-γ 信号。文中指出，将来考虑在移植前消耗此类猪组织驻留免疫细胞，可能会减少接受者免疫反应的激活。 团队还检测到异种移植后猪的两个肾脏中增殖细胞急剧增加。这些增殖细胞表达近端小管细胞（PTC）标记基因，表明猪肾组织修复程序的快速激活。进一步的研究表明，受损肾脏中增殖细胞的激活可能代表肾组织修复的细胞标志，有可能恢复肾单位的结构和功能。 这项研究结果为异种移植早期阶段异种移植物-受体相互作用的时间分辨和单细胞转录组动力学提供了全面的见解。 但文中也指出，目前的研究存在局限：首先，样本量小，仅分析了两例猪肾异种移植的数据；其次，仅监测异种移植物和受体 53 小时，异种移植物和受体之间观察到的特征是否会持续存在需要更长期的随访研究；第三，本研究中使用的专有猪器官是 α-Gal-KO 模型，其超急性排斥反应的风险较低，但不包括其他基因修饰以进一步降低免疫原性。 供体心脏过小引发系列不良症状 2022 年进行的两例心脏移植供体同样来自 Revivicor，取自具有 10 项基因修饰的猪，其中包括 4 项猪基因敲除，以防止排斥反应和异常器官生长，以及 6 项人类基因敲入，以促进调节重要生物途径的蛋白质表达。 两项试验中均未观察到早期排斥的迹象，心脏在标准的移植后药物治疗下功能正常，没有额外的机械支持。均未检测到猪巨细胞病毒（pCMV）的存在。  （来源：Nature Medicine） 这项研究对受试者的猪心脏和周围人类细胞进行了多组学分析。包括移植后每 6 个小时分析一次细胞中存在的基因活性（转录组学）以及蛋白质（蛋白质组学）、脂质和代谢物（生物途径的中间体）。 在接受猪心脏的受试者中也发现某些细胞类型的数量迅速、大量增加。在第一位受试者（男性）中，PBMC 组内的活化 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞群从移植后 30 小时的约 1% 增加到手术后 66 小时占整个 PBMC 群的 20% 以上。也就是说，在细胞水平上，异种移植器官的排斥看起来非常严重。另一位受试者（女性）中未发现这种现象。 这种对器官的剧烈免疫反应是一种称为围手术期心脏异种移植功能障碍 (PCXD) 的并发症，伴随着免疫细胞的破坏性涌入（炎症）和错误的愈合尝试（组织重塑），导致组织增厚并可能阻碍功能。PCXD 包括由于缺血再灌注和免疫介导的损伤而导致的保存不良的异种移植物恶化，曾在 40-60% 的猪-非人灵长类动物病例中观察到。 文章中指出，第一位受试者更严重的部分原因是心脏尺寸过小，需要额外的手术来补偿。这些因素可能会更长时间地切断心脏的血流和氧气供应，当供应恢复时会导致缺血再灌注损伤。研究小组观察到，在该受体存在再灌注损伤的情况下，猪器官的 PCXD 相关免疫反应变得更糟。 此外，移植后 42 小时，细胞代谢和肝损伤途径发生显著改变，与严重的器官范围生理功能障碍相关。 第二位受试者的 RNA、蛋白质、脂质和代谢谱变化则相对较小。 免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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