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当地时间 5 月 21 日，一家位于西雅图的生物技术公司 A-Alpha Bio 宣布通过从美国国防部旗下化学、生物、放射和核防御联合计划执行办公室（JPEO-CBRND）生成无约束智能药物工程（GUIDE）计划获得 1450 万美元的额外奖金，用以进一步扩大与劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）的合作。 根据新闻稿中的描述，此次合作旨在快速生成数据并训练计算模型，以便针对未来潜在的病毒威胁采取医疗对策。这些资金将为 A-Alpha Bio 生成大规模抗体-抗原结合数据集提供支持，并为多个未公开的病原体家族训练预测计算模型和验证工作，加速药物发现。  （来源：官方新闻稿） A-Alpha Bio 与劳伦斯利弗莫尔国家实验室的合作始于 2022 年，双方利用合成生物学和机器学习加速发现针对 COVID-19 变体的治疗性抗体。当时，A-Alpha Bio 凭借这一合作获得了 100 万美元资金。到 2023 年，双方扩大了合作规模，共同开发靶向多个相关的病原体家族，该公司再获 240 万美元的分包合同。这些资金均由 JPEO-CBRND 生成无约束智能药物工程计划提供。 “过去两年，我们与劳伦斯利弗莫尔国家实验室在 GUIDE 项目上的合作取得了显著的成功，尤其是在利用高通量抗体-抗原结合数据训练预测机器学习模型方面，很高兴扩大我们之间的合作伙伴关系。COVID-19 疫情凸显了对防范和应对危机的需求，双方之间成功的合作表明通过高通量实验和机器学习可以更广泛应用于药物发现中。”A-Alpha Bio 的首席技术官 Randolph Lopez 说。 A-Alpha Bio 是一家成立于 2017 年的蛋白质-蛋白质相互作用公司，由华盛顿大学 David Baker 实验室分拆而来，专注于利用合成生物学和机器学习技术测试、预测和设计蛋白质-蛋白质间相互作用（PPI）。根据 Crunchbase 的数据，获得这笔资金后，该公司累计筹集了超 6400 万美元资金。 David Baker 学生创办，利用合成生物学方法定量准确测试大量 PPI A-Alpha Bio 由两位华盛顿大学的生物工程博士 David Younger 和 Randolph Lopez 共同创办，旨在通过解析蛋白质-蛋白质间相互作用加速药物发现。  ▲图 | 创始团队，左为 David Younger，右为 Randolph Lopez（来源：公司官网） “蛋白质-蛋白质相互作用支配着所有生物学，这对于理解和对抗疾病至关重要。然而，缺乏丰富且高质量的蛋白质-蛋白质相互作用数据限制了我们对癌症、传染病、神经系统疾病等的理解和治疗能力。”David Younger 说，他在公司担任创始首席执行官，曾是 David Baker 实验室的一名博士研究生，博士期间专注于合成生物学、蛋白质工程和检测工具的开发。 David Younger 进一步解释道，利用计算机设计大量蛋白质的一个主要瓶颈就是如何高通量检测大量蛋白质。实验室的研究人员设计了数万或数十万种蛋白质，但是通常只能测试其中的 10 种，项目顺利的话也就可能测试 100 种。即便如此，也只是测量了蛋白质与一种物质的结合，并没有测量特异性或交叉反应性，也没有确定该蛋白质结合的确切表位。从那时起，我开始考虑如何使用合成生物学和机器学习技术设计细胞系统，生成和分析相关蛋白质如何相互结合的大型多重数据集。 最初，他只是考虑发布一篇关于这种生物技术平台的学术论文。不过，后续随着研究的深入，他们积累了大量蛋白质相互作用数据库，还可以将这些数据与机器学习等计算工具一起使用，更好理解和设计蛋白质相互作用。“我发现这些技术可以发挥更多作用，这对帮助计算蛋白质设计人员用高通量测试设计的蛋白质具有重要意义，而且近期也真正应用到了制药行业。” 2017 年，他与另一名华盛顿大学的校友 Randolph Lopez 共同推进了研究成果的转化，并成立了一家名为 A-Alpha Bio 的公司。Randolph Lopez 也在华盛顿大学获得生物工程博士学位，他主要从事合成生物学和计算机科学工作。此前他还曾担任 Illumina 的工艺开发工程师，负责提高质量控制效率并将产品转化为制造。 这家华盛顿大学的衍生公司旨在利用其专有的酵母展示平台生成大规模抗体-抗原结合数据并训练计算模型，从而加速药物发现。公司技术平台 AlphaSeq 背后的技术由 David Younger 与华盛顿大学电气工程教授 Eric Klavins 以及蛋白质设计研究所所长 David Baker 共同发明，同时 David Baker 和 Eric Klavins 也是公司的科学顾问；Randolph Lopez 则利用研究和行业经验为开发和应用该公司的技术平台 AlphaSeq + AlphaBind 提供了全面的基础。 2017 年，David Younger 等人提出了一种利用合成生物学方法定量准确测试大量蛋白质相互作用（PPI）的方法，这种方法无需纯化重组蛋白即可实现蛋白质-蛋白质结合相互作用的高通量、定量表征。研究人员描述了如何重编程酵母杂交以同时表征数千种蛋白质-蛋白质相互作用，还解释了如何使用 AlphaSeq 平台观察不断变化的细胞外环境中相互作用强度的变化。  （来源：PANS） 具体来说，研究团队首先构建“绝育”的野生型酿酒酵母文库，这样酵母细胞就无法像通常那样结合在一起进行杂交并形成二倍体细胞。然后，在绝育酵母的外部展示蛋白质。当细胞混合在一起并在试管中生长时，质子泵抑制剂会导致二倍体细胞的形成，形成的二倍体细胞的数量可以通过下一代测序进行计数，从而读出相互作用的强度。 可同时快速测定数百万个 PPI 相互作用，已与 BMS 和吉利德达成合作 根据官网的信息，依赖于创始人与科学顾问的研究，该团队已经搭建了实验平台 AlphaSeq 和计算平台 AlphaBind。前者用于定量和多重表征蛋白质-蛋白质相互作用，通过利用合成生物学方法大规模生成高质量的蛋白质结合数据。这建立在蛋白质相互作用强度和酵母杂交之间的联系之上；后者利用积累的数据训练能够预测蛋白质序列结合的机器学习模型，通过实验测试模型验证以及快速迭代改进，加速发现并设计更好的治疗方法。 整个过程需要经过建造-融合-测试-编译-训练-设计-验证和完善流程，并不断迭代。在 6 周内，AlphaSeq + AlphaBind 通过迭代可以快速评估和改进模型性能。  该公司还提到，现阶段，公司的技术平台能够以前所未有的规模测量和预测蛋白质-蛋白质相互作用。AlphaSeq 能够通过一次实验同时快速定量测量数百万个蛋白质-蛋白质结合亲和力，经过训练的 AlphaBind 能够根据序列预测结合强度。 “我们将基因工程和新一代测序应用于 PPI 研究中最古老的系统之一——酵母双杂交系统，从而同时分析数百万个 PPI，这可能成为一个颠覆药物发现的平台。公司的这种方法解决了蛋白质结合剂设计中现有的瓶颈。与其他用于测量 PPI 以进行生物制品发现、优化和表征的基因编码技术不同，AlphaSeq 能够在文库中表征蛋白质相互作用网络。AlphaSeq 并不局限于针对单个目标绘制大型候选生物制剂库。相反，AlphaSeq 可以同时针对许多目标（数十个、数百个甚至数千个）对生物制品库进行表征。”David Younger 说。 由于蛋白质-蛋白质相互作用是所有生物学的核心，也是抗体、分子胶、细胞疗法、疫苗、诊断等的关键作用机制。A-Alpha Bio 正在基于 AlphaSeq + AlphaBind 技术平台推进抗体发现和优化、分子胶靶标发现、机器学习模型开发等业务。 该公司的技术平台已经受到了资本的青睐，相继获得了 280 万美元的种子轮融资以及超 2000 万美元的 A 轮融资。期间还获得了比尔及梅琳达·盖茨基金会的拨款，用于支持发现和优化保护发展中国家婴儿免受肠道病原体感染的治疗方法。此外，该获得了美国国防部的多项合作，比方说自 2022 年针对 COVID-19 变体和其他多个病原体家族开发治疗性抗体，并获得了近 1800 万美元的资金。 与此同时，A-Alpha Bio 也在利用 AlphaSeq 和 AlphaBind 开发内部治疗管线，并与制药公司合作，开发新型疗法。自研管线主要集中于肿瘤和自身免疫疾病，其中肿瘤是治疗重点。同时也会关注潜在的病毒家族，生成数据并训练预测机器学习模型，以便在某类病毒家族中出现新变种时可以更轻松做出反应。  ▲图 | 在研管线（来源：公司官网） 根据官方的消息，该公司已经与多家大型制药公司达成了合作，包括与吉利德合作发现用于治疗 HIV 的先进长效生物制剂，与 BMS 合作发现蛋白质降解的分子胶靶点，与 Kymera Therapeutics 合作发现并表征新型 E3 泛素连接酶并针对高价值治疗靶点理性设计分子胶等等。 免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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