ROS1融合在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生率约为2%。第一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂(ROS1-TKI,克唑替尼和恩曲替尼)主要面临两大挑战:接受这些药物治疗后,至少50%患者会出现获得性耐药;ROS1融合患者容易出现脑转移,但颅内疗效不佳。因此,迫切需要一种全新的ROS1抑制剂来解决上述问题。瑞普替尼是新一代ROS1/TRK-TKI,由于其紧凑的大环结构,瑞普替尼的酪氨酸激酶结合界面很小。这一特性使得瑞普替尼能够规避ROS1耐药突变的空间位阻,与其他ROS1-TKI相比,它能够有效抑制野生型和G2032R耐药突变。此外,瑞普替尼研发初衷便是增强颅内活性;在脑转移动物模型中,瑞普替尼比恩曲替尼治疗脑转移瘤更优。近日,瑞普替尼获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 瑞普替尼获批基于TRIDENT-1研究,今天我们一起回顾TRIDENT-1研究高光时刻。这是一项开放标签、单臂的1/2期研究,在TKI初治患者和接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中评估了瑞普替尼。 截图来源:NEJM 在Ⅰ期试验中,研究者招募了ROS1、NTRK1-3或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者,通过评估瑞普替尼的多个剂量和疗程,最终确定的2期给药剂量为160 mg 口服 每日一次,14 天后改为160 mg 每日两次,直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。 在 Ⅱ 期试验中,根据肿瘤的分子特征和患者的治疗史将患者分为6个队列。其中4个队列由ROS1融合阳性NSCLC患者组成,系本次分析主要人群。另外2个队列中,所有患者均为NTRK融合阳性实体瘤患者,并被纳入安全性分析。 ![]() 研究设计 II期研究主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点是缓解持续时间(DoR)、临床效益、无进展生存期(PFS) 、总生存期(OS)、颅内反应和安全性。 ![]() II期研究队列情况 ![]() ![]() 患者基线特征 ![]() 2. ROS1-TKI经治队列:中位随访时间为 21.5个月,在56例既往接受过一种ROS1-TKI但未接受过化疗的患者中,有21例患者治疗有效,ORR为38%(95%CI,25-52);3例患者(5%)获得完全缓解(CR),18例患者(32%)获得部分缓解(PR)。中位起效时间为1.8个月,中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月,中位PFS为9.0个月,中位OS为25.1个月。 ![]() 3. ROS1 G2032R耐药突变患者:在既往接受过至少一种ROS1-TKI治疗的患者中,17例患者基线伴有ROS1 G2032R耐药突变,10例患者经瑞普替尼治疗有效,ORR为59%(95%CI,33-82)。 G2032R耐药患者疗效 4. 颅内疗效:在基线有/无可测量脑转移的患者中均观察到瑞普替尼的颅内和全身疗效。 1)在基线时有可测量脑转移的患者中,9例既往未接受过ROS1-TKI治疗的患者中,有8例(89%)获得了颅内缓解,13例既往接受过一种ROS1-TKI治疗但未接受过化疗的患者中有5例(38%)发生了颅内缓解。 ![]() 2)在基线无脑转移的患者中,54例既往未接受过ROS1-TKI治疗的患者12个月的PFS 率为91%;30例既往接受过一次ROS1-TKI但未接受过化疗的患者12个月的PFS率为 82%。 ![]() 对基线和进展后获得的ctDNA样本进行了探索性分析。14例既往未接受ROS1-TKI 且疾病进展的患者在治疗期间未检测到ROS1耐药突变。同时43例既往接受过至少一种ROS1-TKI的患者中,有6例患者在治疗期间出现了ROS1耐药突变( 5例ROS1 G2032R突变和1例ROS1 L2086F突变),这6例患者中有2例在基线时也有ROS1突变(F2004I 或 L2026M)。 ![]() 1. TRIDENT-1研究显示,瑞普替尼在ROS1融合阳性NSCLC患者中具有持久的临床活性,无论既往是否接受过ROS1-TKI治疗、抑或ROS1 G2032R耐药突变和脑转移的患者。不良反应安全性可控。 2. 2023年11月15日,美国食品药品监督管理局批准瑞普替尼(Augtyro,百时美施贵宝公司)用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC);2024年5月11日,国家药品监督管理局也批准了瑞普替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 参考资料: Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131. doi: 10.1056/NEJMoa2302299. 免责申明:本文中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容,“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 瑞普替尼咨询、交流 添加好友: |
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