|
[摘要]失眠是一种常见疾病，对人体健康的影响不容忽视。目前，失眠的临床治疗主要有中医药治疗、镇静催眠类药物治疗与认知行为疗法3种方法，中医药治疗失眠以其不良反应低、疗效好、无药物依赖性等优点而被广泛应用。对中西医理论中失眠病机进行概括，现代医学研究普遍认为失眠以睡眠-觉醒障碍为主要病理机制，涉及单胺类神经递质紊乱、细胞因子失衡、肠道菌群失衡等多个因素；中医将失眠病机主要划分为肝郁化火、阴虚火旺、痰热内扰、心肾不交、心脾两虚、心胆气虚、胃气不和、心火炽盛、瘀血内阻9类证型。根据上述9种失眠病机，对应的经典名方如龙胆泻肝汤、酸枣仁汤、黄连温胆汤、交泰丸、归脾汤等进行分析与总结，发现中药主要通过升高5-羟色胺水平，降低多巴胺、去甲肾上腺素、肿瘤坏死因子α及白细胞介素-6水平和谷氨酸与γ-氨基丁酸的比值，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴等起到治疗失眠的效果。 [关键词]经典名方；失眠；机制 ✦ · ✦ 失眠，也被称为睡眠连续性障碍，是一种常见的睡眠困难经历，指在适合睡眠的环境与条件下，人仍无法得到满意的睡眠时间和睡眠质量，甚至影响其日间社会功能的主观体验，常伴有日间疲倦、头身疼痛、情绪障碍(如抑郁、焦虑)、认知功能受损等现象发生。失眠的病理机制涉及海马、下丘脑、前额叶等广泛脑区，这些脑区作为边缘-皮质系统的组成环路，与认知功能密切相关。长期失眠还会增加药物滥用、自杀、交通事故的发生风险，甚至可能会导致免疫功能障碍。全球患有失眠症的成年人多达三分之一，高原特殊环境对急进高原人群或常驻高原人群的睡眠质量影响巨大，高原睡眠障碍的发生率高达40%。失眠已经成为影响人们健康与生活质量的重要因素之一。当前，失眠的临床治疗主要有中医药治疗、镇静催眠类药物治疗与认知行为疗法3种方法。失眠认知疗法因治疗周期长、显效较慢、费用昂贵等原因尚未在国内广泛应用。镇静催眠类药物虽起效较快，治疗便捷，但也可能导致嗜睡、谵妄、行为紊乱、药物成瘾性等一系列不良反应。中医药在治疗失眠方面具有悠久的历史和丰富的实践经验，最早可追溯于《黄帝内经》中对于“卧不安”“目不瞑”等疾病的诊疗，其后也有诸多中医药典籍对治疗失眠的经典名方加以记载。中药治疗失眠以其独特的优势(如多成分与多靶点协同作用、疗效稳定，不良反应小以及复发率低等)在国内广泛应用，中药方剂也经循证医学证实具有良好的镇静、催眠作用。因此，根据中医证型归纳的9种失眠病机，笔者对相应的经典名方进行了分析与总结，以期对后续中药治疗失眠的药物研究提供理论参考。 1失眠的 发病机制 ·1.1失眠的现代病理生理机制研究· 失眠的发病机制尚未有明确的系统论述，现代医学研究普遍认为睡眠-觉醒(sleep-wake)障碍为其主要病理机制，涉及多个因素，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA)轴的亢进、单胺类神经递质紊乱、细胞因子失衡、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)神经元系统异常、褪黑素(melatonin，MT)分泌紊乱、下丘脑外侧-食欲素(orexin，ORX)系统功能异常以及肠道菌群失衡等。 食欲素系统作为大脑的主要促觉醒系统，可通过增加促肾上腺皮质释放激素(corticotropinreleasinghormone，CRH)的释放激活HPA轴，进而促进觉醒，其与抑制睡眠的GABA能神经元相互制约。食欲素同时是蓝斑核(locuscoeruleus，LC)神经元的强大激活剂，能够促进去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)的释放。促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6可刺激皮质醇(cortisol，COR)的释放，而COR能够负反馈调节免疫系统，从而抑制促炎因子的进一步产生和释放。HPA轴功能亢进以及炎性介质的过度释放会促进觉醒。在胃肠道中，肠上皮细胞也可产生多种神经递质，如多巴胺(dopamine，DA)、NE、GABA以及5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等，肠道菌群的失衡可以影响神经递质的合成和褪黑素的分泌，还可能引起炎症反应，进而影响睡眠。失眠的现代病理生理机制研究总结如图１所示。失眠通常伴随着以下生理变化发生：5-HT水平下降，5-HT转运体系出现异常使其重吸收减少，DA和NE水平上升，中枢神经递质出现失调；促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8等过度分泌，抑炎细胞因子IL-4、IL-10的表达受到抑制；氨基酸类神经递质谷氨酸(glutamicacid，Glu)和GABA及GABA受体含量降低；MT分泌减少；HPA轴功能兴奋引起CRH、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormore，ACTH)和COR水平上升；肠道内有益菌相对丰度下调，致病菌或条件致病菌相对丰度上升，肠道菌群失衡；血清食欲素含量和下丘脑食欲素受体2抗体(orexinreceptor2antibody，OX2R)表达水平升高。
·1.2中医理论下的失眠病机· 临床上根据症状将失眠分为入睡困难型、睡眠维持困难型、早醒型或三者混合型4种亚型，不同亚型患者的心理影响因素具有不同特点。中国传统医学依据病机将失眠概括为以下9类证型：第1类是肝郁化火。肝疏泄不畅，肝郁而气滞，进而化火，邪火上行扰心，神不安而致不寐。第2类是阴虚火旺。阴虚者，津液亏虚，阳气无以制约，则阳亢生热化为虚火，致使体内阳气偏盛出现虚热，进而热扰神明而致不寐。第3类是痰热内扰。饮食不节，脾胃食物积滞致使痰热蕴生，痰蒙心窍而致不寐。第4类是心肾不交。肾主水，肾水在肾阳推动下，上济于心与心火相交，成水火共济之态势，若肾水或肾阳不足，则心肾失交而当寐不寐。第5类是心脾两虚。脾主运化，脾虚运化无力则气血不足，无法上濡于心，心神失养而致不寐。第6类是心胆气虚。心胆气虚则易心悸气短，整日惶惶不安，半夜易醒，遇事易惊，怯懦恐惧。第7类是胃气不和。后世常言“胃不和则卧不安”，饮食失调导致肝气横逆，胃气不和，气机升降受阻，难以安寝。第8类是心火炽盛证。心火炽盛者多见心烦难眠，五心烦热，头晕耳鸣，口舌生疮，口干腰酸，梦遗滑精。第9类为瘀血内阻。若体内有瘀血阻滞血脉，致气血不能濡养心神，心不藏神，脉不舍神，则不寐。不同中医著作分型不一，但大体上都是围绕着以上9种证型展开。 2治疗失眠的 经典名方 中医药是我国珍贵的文化遗产，无数名医大家的智慧结晶在数千年的沉淀中孕育出许多经典名方。在治疗失眠的中医药领域，众多经典方剂也展现出了显著的治疗效果。表1主要以中医理论中9种最常见的失眠病机为依据，总结了相应治疗失眠的经典名方的组成、功效、作用机制等关键信息。
 ·2.1肝郁化火型失眠的治疗· 肝郁化火是失眠最常见病机之一，肝郁化火型失眠主要病位在心、肝。主要临床表现有：性格急躁易怒，失眠多梦，夜易惊醒，甚至彻夜不眠；胸胁胀闷，神疲乏力，目赤咽干，不思饮食，便秘，小便短赤；舌红苔黄，脉弦而数。肝主疏泄，能够调节情志、调畅精神。情志不畅，肝气疏泄不通而郁结，久郁而化火，致使邪火困扰心神、气血瘀滞，心神不安，造成失眠。现代人们生活压力不断增加，产生的负面情绪无法及时纾解，且随着时间不断积压，人们极易出现心烦易怒、思虑过度、肝气郁结、心气不舒等症状，心神受扰、肝气久郁而化火，最终导致失眠。因此，应以宁心神兼滋阴、疏肝行气的方法来治疗此类失眠患者。肝郁化火证可能与炎症反应以及HPA轴功能失调有关，具体主要表现在IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、5-HT、DA、促甲肾上腺素、COR等的水平变化上。在肝郁化火证失眠模型中，大鼠的HPA轴兴奋，中枢CRH与NE处于同步激活状态，外周COR刺激可影响NE、DA和细胞免疫功能。临床中还可以通过调控5-HT、DA两类神经递质达到治疗肝郁化火证失眠的目的。 龙胆泻肝汤最早见于清代汪昂的《医方集解》，是由黄芩、龙胆草、车前子、柴胡、木通、栀子、泽泻、生地、当归及甘草几种中草药组成，可清肝胆实火，对肝郁化火型失眠有显著疗效。组方中黄芩清热泻火，泽泻、龙胆草泻火燥湿、利水消肿，栀子泻火凉血，甘草缓和调中。诸药配伍，共同起到通肝胆之气、除下焦湿热的功效。李学岐将150例失眠患者随机分为2组，每组75例，观察组给予龙肝泻胆汤，对照组用常规方法治疗，发现观察组的治疗总有效率比对照组高。现代药理学研究表明龙胆泻肝汤治疗失眠的机制可能与升高5-HT、5-HIAA及GABA水平，降低DA和NE等中枢神经递质及TNF-α水平有关。 丹栀逍遥散又名加味逍遥散，是对逍遥散(首载于《太平惠民和剂局方》)中几味药加减得到的，由牡丹皮、栀子、茯苓、白芍、柴胡、当归、白术与甘草组成，具有疏肝解郁、养血安神的功效，正对肝郁化火证失眠的病机，可谓对症下药，故临床疗效较优。方中牡丹皮与栀子配伍加强清泄肝火之效；柴胡与白芍共用，疏肝行气、养血柔肝；白术和茯苓具有健脾益气、调和脾胃的功效，能够促进气血的生化。此方刚柔并用，气血相和，充分体现了以疏肝泻火、养血安神的原则治疗肝郁化火型失眠。现代药理学研究表明丹栀逍遥散治疗失眠可能是通过上调GABA、NE及5-HT水平，下调DA和TNF-α水平等发挥作用。 ·2.2阴虚火旺型失眠的治疗· 阴虚火旺证是常见的中医失眠证型，病位主要在心、肝、肺、肾。多由阴液虚损、虚火过旺、热扰神明所致，临床表现主要有：入睡困难、虚烦不眠、夜不能寐；五心烦热、口干盗汗、健忘、头昏耳鸣、腰膝酸软、心悸不安；舌红少苔、脉细数等。临床治疗应以滋阴清热为主要原则。阴虚火旺型失眠可选用滋阴清热药进行治疗。目前治疗阴虚火旺证失眠的机制主要通过核转录因E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidantresponseelements，ARE)信号通路抑制机体的氧化应激反应，进而改善阴虚火旺引起的代谢紊乱，或调节中枢神经递质含量及肠道菌群等。 酸枣仁汤最早见于东汉张仲景的《金匮要略》，在临床失眠的治疗中应用极为广泛。此方中酸枣仁为君药，养心补肝、宁心安神；知母与茯苓为臣药，清热滋阴、宁心安神；佐以川芎疏肝行气；以甘草为使药，补中和缓。全方补血养肝，清热安神，治疗阴虚火旺等多种类型失眠均有良好效果。酸枣仁汤治疗失眠的机制主要有促使NO含量增加，促进DA和5-HT的释放，增加厚壁菌门相对丰度，降低拟杆菌门相对丰度，抑制HPA轴及炎症反应等。 天王补心汤出自明代薛己的《校注妇人良方》。组方以生地黄为君药，入心肾以养血滋阴；酸枣仁、柏子仁宁心安神，天门冬、麦门冬滋阴清热，共为臣药；人参补气生血，并能宁心益智，当归补血润燥，玄参滋阴降火，五味子收敛心气，茯苓、远志养心安神，交通心肾，丹参泻热行血，俱为佐药；桔梗载药上行，与丹参相伍可行气血，补血而不留瘀，为使药；组方整体配伍，滋阴养血以治本，养心安神以治标，从而达到治阴虚火旺型失眠的目的。现代药理学研究发现，天王补心丹治疗失眠的机制可能与调节肠道菌群有关，具体体现在增加拟杆菌门、粪拟杆菌门及普拉梭菌属丰度，降低粪罗氏菌和瘤胃球菌属丰度方面。 除酸枣仁汤与天王补心汤外，可用于治疗阴虚火旺型失眠的中药复方还有百合地黄汤、镇肝熄风汤等。 ·2.3痰热内扰型失眠的治疗· 在临床治疗中，痰热内扰型失眠是一种较普遍的失眠类型。痰热内扰型失眠临床常见表现有：噩梦连连，夜易惊醒；口苦咽干，头晕目眩，心烦少食，口黏痰多，便秘；舌红苔黄腻，脉滑数等。随着生活水平上升，社会压力增大，当代人多饮食不节，致使脾胃受损，酿生痰热，痰热上蒙心窍使心神不宁而致不寐。应当遵循清化痰热，安神和中的原则来治疗痰热内扰型失眠患者。 黄连温胆汤在临床中常用于痰热内扰型失眠，首载于清朝陆廷珍之作《六因条辨》，组方中黄连清热燥湿，竹茹泻热除烦，半夏健脾和胃、燥湿化痰，大枣补中益气，陈皮与枳实共同发挥行气化痰之功效，茯苓健脾利水，生姜和胃，且可制约半夏毒性，甘草调和诸药。全方寒燥齐下，理气化痰，胃气和降，胆郁得舒，痰浊得清。可充分发挥行气消积、降逆和胃、健脾燥湿、清化湿热的作用，用于痰热内扰型失眠患者的治疗，可对夜间噩梦不断、心烦失眠起到良好的治疗作用。现代药理学研究发现黄连温胆汤可能通过调节IL-6、细胞周期素D1、血管内皮生长因子A、细胞间黏附分子-1和低聚果糖水平，调控核受体活性通路、神经递质结合通路及核因子κB(nudearfactor-κB，NF-κB)信号通路等发挥抗失眠作用。除黄连温胆汤外，同种类型中药复方还有六味安神汤等。 ·2.4心肾不交型失眠的治疗· 心肾不交型失眠的临床表现主要有：入睡困难，甚至整夜失眠；心烦意乱，头昏健忘，口舌生疮，潮热盗汗，梦遗阳痿，月经不调，便秘；舌红少苔，脉弦细。心阳与肾阴相互温养，成水火既济之态势，使心火免于亢盛，肾水免于阴寒。若肾阴不足无以制约心火，使火旺侵扰心神，心肾失交而神志不宁；若肾水或肾阳不足，则心肾失交导致失眠，故治疗中应以交通心肾为主。心肾不交型失眠在高龄人群中较为常见，年老体衰，易肾阴肾阳不足。心肾不交型失眠的治疗机制涉及多方面，多与改善HPA轴功能、改变中枢神经递质水平、调控细胞因子与信号通路、抑制DNA甲基化水平、调节生物钟蛋白及调节基因有关。此外，还有研究发现心肾不交型失眠可能与肠-脑轴有密切关联，肠道菌群可在一定程度上影响雌激素与褪黑素的分泌，调节神经递质的含量和活性，实现肠-脑轴双向调节，进而影响睡眠。因此，也可通过调节肠道菌群以治疗心肾不交型失眠。 作为心肾不交型失眠常用的治疗处方之一，交泰丸的记载最早见于明代的《韩氏医通》。全方仅有黄连、肉桂两味药，以黄连为君，官桂为佐，达到交通心肾的目的。黄连性寒，清热燥湿、泻火解毒；肉桂性热，补火助阳、引火归元。二者共同作用，寒热共调，升降并行，交通心肾，水火既济，完美适配于治疗心肾不交之失眠。在现代药理学研究中，交泰丸能够提高失眠状态下血小板中5-HT和5-HIAA的水平及5-HT/5-HIAA比值。交泰丸治疗心肾不交失眠作用的机制主要涉及调节HPA轴、改变神经递质水平、调控细胞因子与环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophos phate，cAMP)反应元件结合蛋白(response element bindingprotein，CREB)/脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)信号通路、遏抑DNA甲基化水平等方面。 黄连阿胶汤首载于经典古籍《伤寒论》，是交通心肾安神经典方。黄连阿胶汤组方主要包括黄连、阿胶、黄芩、白芍、鸡子黄五味中药，其中黄连、黄芩、白芍三味药清心热、泻火除烦，阿胶与鸡子黄滋养阴血、补脾润燥，诸药配伍，共奏补肾泄火、交通心肾之功效。在现代药理学研究中，黄连阿胶汤治疗失眠的作用机制主要与降低脑内5-HT水平、血清中NE水平，升高脑内GABA水平有关。 孔圣枕中丹首载于唐代孙思邈的《备急千金要方》，主治心肾不足之惊悸失眠。全方仅四味药：龟甲、龙骨、石菖蒲、远志。方中龙骨重镇安神，平肝潜阳，是治疗失眠之要药；龟甲滋阴补肾；远志解郁安神益智；石菖蒲开窍豁痰。四药相互配伍，发挥滋养心肾、安神益智的功效。在现代药理学研究中，孔圣枕中丹治疗失眠的机制与抑制细胞凋亡、减少泛素蛋白连接酶结合、改变神经递质及炎症因子水平等有关。 ·2.5心脾两虚型失眠的治疗· 失眠的主要原因之一为心脾两虚。心脾两虚型失眠临床表现主要有：头昏乏力，整日昏睡，浅眠易醒，醒后不易复眠；心悸健忘，食欲不振，面色萎黄；舌淡苔白，脉细弱。心主血脉、脾主气血运化，过劳或过思易伤心脾，心脾虚致气血亏虚，进而心失所养而不寐。心脾两虚型失眠患者的临床治疗进程中应始终秉承着健脾养心、行气养血安神的治疗原则。心脾两虚证的治疗机制可能通过以下几个方面来发挥作用：调节神经活性配体-受体相互作用，调控HPA轴，调节炎症因子以及改变MT、5-HT、COR的水平。 归脾汤最早可见于宋代严用和所著《严氏济生方》，后被历代医家广泛应用并不断完善。组方主要包含人参、黄芪、当归、白术等12味中药。方中人参健脾行气；当归补血活血，黄芪补气升阳，二者配伍气血双补，共同发挥补气生血养心作用；白术益气健脾；党参补脾益肺、养血生津；龙眼、酸枣仁、茯神、远志四药共同发挥补肝健脾，宁心安神之功效；郁金行气凉血、清心解郁；川芎行气活血；大枣行气补血、养心健脾；木香温中健脾；五味子宁心补虚、生津益气；生姜发散表寒；甘草调和诸药。全方可补中益气、健脾、宁心安神、气血双补。在归脾汤治疗心脾两虚型失眠的机制研究中发现，归脾汤可能通过抑制HPA轴、升高5-HT水平并且降低NE、DA及TNF-α水平等方式发挥治疗失眠的作用。 值得注意的是，失眠的症状可能随着疾病的进展而不断变化，因此可能需要根据不同临床表现应用不同的中药。此外，属于这一类的中药方剂还有养血安神汤、补中益气汤等。 ·2.6心胆气虚型失眠的治疗· 心胆气虚型失眠病位在心、胆，为虚证，临床表现多见失眠多梦、善惊易恐、心神不宁；心悸、气短、自汗；舌淡、脉弦细等。现代生活节奏加快导致人们过度疲劳，胆气大伤，加之许多人有熬夜陋习，入睡较晚，未能在胆经主时进入睡眠，长此以往胆气不断受损，胆气虚易受惊致使心虚胆怯，心神不宁而致失眠。失眠患者心气虚则心神不宁，整日惶惶不安，心烦难以入眠，梦中易惊醒，心悸、气短、自汗；胆气虚则遇事易惊，怯懦恐惧。临床治疗心胆气虚型失眠多以益气镇惊、养心益胆、定志安神为原则。 十味温胆汤最早见于元代危亦林所著《世医得效方》，属温胆汤类方，是温胆汤加人参、酸枣仁、五味子、熟地、远志，减竹茹而成，故本方较温胆汤少了清热的作用，增加了养心的功效。临床中常用于治疗心胆气虚型失眠症状。方中酸枣仁补血安神；半夏化痰和胃；陈皮与枳实配伍，解郁散结、消痰化积；茯苓健脾益气；熟地滋阴养血安神；甘草益气和中、调和诸药；远志祛痰宁心安神，与诸药配伍可健脾化湿以祛痰；五味子、酸枣仁与人参配伍，起到益气定志、养心安神的作用。全方共同发挥行气化痰，养心安神定惊的功效。马剑飞将110例心胆气虚型失眠患者随机分为实验组(口服十味温胆汤)与对照组(口服艾司唑仑片)，每组55例，通过观察，发现十味温胆汤治疗心胆气虚型失眠具有良好效果且安全性高。 除上述6种病机外，中医理论中常见的失眠病机还有胃气不和、心火炽盛、瘀血内阻等，临床主要采用半夏泻心汤、朱砂安神丸、栀子豉汤等经典方剂治疗。 3结 语 失眠是第2大常见的精神疾病。长期失眠还可能导致心血管疾病、糖尿病等多种疾病的发生。中医药在失眠的治疗中具有悠久的历史及独特的优势。中医理论中关于失眠病机的论述诸多，不同学说对于失眠的认识也各有不同。《失眠症中医临床实践指南(WHO/WPO)》中将失眠病机划分为肝郁化火、阴虚火旺、痰热内扰、心肾不交、心脾两虚、心胆气虚、胃气不和、心火炽盛、瘀血内阻9类。中西医对于失眠病机的认识虽大不相同，但又有一定的内在联系，如肝郁化火与西医理论下的炎症反应息息相关，在失眠临床治疗中或可将中西医失眠理论综合参考。 病机不同，所呈现的失眠症状也有所不同，中医讲究辨证论治，故依据不同类型的失眠对经典名方进行分类探讨具有重要意义。值得注意的是，本文主要从不同证型的失眠出发探讨相应的经典名方，但中医讲究因病论治，有时疾病的不同发展阶段可能出现异病同治或同病异治的情况，且有些复方不仅对应某一种证型，对其他证型的失眠也有一定效果，临床治疗中仍需要具体问题具体分析。 总体来讲，中药主要通过升高5-HT水平，降低DA、NE、TNF-α及IL-6水平和Glu/GABA比值，抑制HPA轴等起到治疗失眠的效果。笔者在本次文献查阅过程中发现，目前对于经典名方的研究仍存在许多问题，如对中药作用机制的研究大多是单一途径，缺乏多途径之间的研究等。中药在治疗过程中一般是多靶点、多途径共同发挥作用，若仅专注于某一途径对于疗效的作用进行研究，则其结论可靠性尚待商榷。此外，中医经典方剂还有许多，本文仅对可应用于治疗失眠的部分常见方剂进行了总结、归纳，期待未来出现关于经典名方更多方面的研究论述。 来源：《中南大学学报（医学版）》 |
|
|
