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*仅供医学专业人士阅读参考 SERENA-2研究探索性分析显示，Camizestrant在早期和持续抑制ESR1m ctDNA方面均优于氟维司群，为Camizestrant成为以ER驱动的HR+乳腺癌的关键内分泌治疗提供坚实循证。2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于当地时间5月15日至17日在德国柏林会展中心以线上线下形式同步召开。此前，新一代口服SERD Camizestrant已经多次亮相国际舞台，I期SERENA-1、II期SERENA-2研究确证其在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性；随机、术前、机会窗口研究SERENA-3则证实75mg是Camizestrant在绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌的最佳使用剂量。
本次ESMO BC大会中，SERENA-2研究的探索性分析荣登“Mini Oral”专场（2MO）[1]。结果显示，Camizestrant在早期和持续抑制雌激素受体基因突变（ESR1m）ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期ESR1m ctNDA水平减少≥50%与Camizestrant治疗的PFS延长相关，为Camizestrant作为HR+乳腺癌的内分泌治疗基石提供循证支持，并且提示ESR1m ctNDA可能作为预测内分泌治疗耐药后续疗效的生物标志物。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院王中华教授深入解读该研究结果，并阐述其重要临床意义。既往研究成果回顾， Camizestrant在HR+晚期乳腺癌展现显著疗效 多阶段、开放标签、I期临床研究SERENA-1在ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经前和绝经后患者中评估了Camizestrant单药的安全性和耐受性，并确定75、150和300 mg的QD剂量，用于II期试验SERENA-2研究和SERENA-3研究。近期，该研究全文发表于国际顶尖肿瘤医学期刊《Annals of Oncology》（IF=50.5）[2]。多中心、随机、开放标签、II期临床研究SERENA-2在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估不同剂量水平Camizestrant（75mg、150mg、300mg）相比氟维司群的疗效和安全性。2022年SABCS大会中已经公布SERENA-2研究达到主要终点；2023年ASCO大会公布的事后探索性分析结果显示，无论Camizestrant剂量如何，能否检测到ESR1m，Camizestrant相比氟维司群均取得了具有统计学差异和临床意义的PFS改善[3,4]。
SERENA-2研究首次在ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者中头对头比较Camizestrant与氟维司群，无论剂量如何、能否检测到ESR1m，Camizestrant的PFS获益均优于氟维司群，有望成为ER+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗新基石。Camizestrant在早期和持续抑制ESR1m ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期抑制与Camizestrant治疗的PFS延长相关 本次ESMO BC大会公布的探索性分析在基线、治疗的第二周期第一天（C2D1）和疾病进展时有可用ctDNA样本的患者中，比较Camizestrant与氟维司群对ESR1m的抑制效果，并评估其与PFS的相关性。合并两种剂量后Camizestrant组共147个ctDNA样本，其中48个样本显示有ESR1m；氟维司群组共73个样本，35个为ESR1m。
图2. SERENA-2研究ESR1m ctDNA探索性分析的试验设计■ 研究结果从基线到C2D1以及从基线到疾病进展，Camizestrant组对ESR1m变异等位基因频率（VAF）的抑制作用均优于氟维司群。- 从基线到C2D1，Camizestrant组84%的患者ESR1m抑制≥50%，其中39%的患者ESR1m完全清除；而氟维司群组中仅57%的患者ESR1m抑制≥50%，完全清除的比例仅23%。
- 从基线到疾病进展，Camizestrant组63％的患者ESR1m抑制≥50％，而氟维司群组为29％；并且Camizestrant组中26％的患者显示完全清除，氟维司群组仅4%。
图3. 从基线至C2D1、疾病进展时ESR1m sVAF变化百分比- 从基线到C2D1以及从基线到疾病进展，Camizestrant组对ESR1所有主要变异类型的抑制作用均优于氟维司群组。
图4. Camizestrant相比氟维司群对ESR1所有主要变异类型的抑制效果- ESR1m ctDNA水平减少≥50%与接受Camizestrant治疗的患者更长的PFS相关，但这种相关性在氟维司群治疗的患者中并不存在。在C2D1时，Camizestrant组ESR1m ctDNA水平减少≥50%的患者中位PFS高达11.1个月，而ESR1m未减少的患者为4.0个月；氟维司群组分别为3.8个月和2.1个月。
图5. C2D1时，ESR1m抑制与PFS的相关性- 针对三个时间节点（基线、C2D1、疾病进展）的连续样本，对ESR1m ctDNA动态变化进行深入分析发现，在疾病进展时，Camizestrant治疗组56%的患者仍表现出对ESR1m的有效抑制，而氟维司群治疗组为33%。这一发现有助于揭示相关药物的耐药性机制，可在未来研究中进一步探讨。
■ 研究结论SERENA-2研究的探索性分析证实，在C2D1（84% vs 57%）和疾病进展（63% vs 29%）时，以及ESR1的主要变异类型中，Camizestrant对ESR1m的抑制作用均优于氟维司群。并且，早期ESR1m ctDNA水平降低可能预示Camizestrant治疗的PFS改善。■ 1. SERENA-2研究探索性分析结果为Camizestrant成为以ER驱动的HR+乳腺癌的关键内分泌治疗提供循证支持HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型，抑制ERα信号传导的内分泌疗法是其治疗基石，主要药物包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性ER调节剂（他莫昔芬）和SERD氟维司群等。随着治疗时间的延长，相当比例的患者出现疾病复发或进展，最终仍会面临耐药。内分泌耐药的发生可能是由于ER通路（如ESR1m）或上游生长因子信号通路（如PI3K/Akt/mTOR通路）的改变。ESR1m在接受AI治疗的转移性乳腺癌患者中最常见，发生率为20%-40%[5]。研究发现，与未检测到ESR1m相比，检测到ESR1m与后续基于AI治疗的PFS显著缩短相关。III期SoFEA和EFECT研究的联合分析显示，与ESR1野生型相比，AI治疗组ESR1m患者具有较短的PFS（2.4个月vs 4.8个月）和较低的1年总OS率（62% vs 79%）；而氟维司群组的PFS分别为3.9个月和4.1个月，1年OS率分别为80%和81%[6]。更换内分泌药物可改善内分泌治疗进展、ESR1m患者的生存结局，EMERALD研究证实，在ESR1m患者中，Elacestrant组相比标准内分泌组延长中位PFS；而在未检测到ESR1突变的患者组中未发现这种改善[7]。PADA-1研究则通过监测血液ESR1m状态更换内分泌治疗药物，结果显示，在出现ESR1m但临床并未诊断疾病进展的患者中，将AI换成氟维司群组的PFS相比AI治疗组显著延长（11.9个月vs 5.7个月，HR=0.61；p=0.0040）[8]，提示监测ESR1m状态对HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗策略的选择具有潜在价值。此前公布的SERENA-2研究结果证实，无论剂量如何、能否检测到ESR1m，Camizestrant的PFS获益均优于氟维司群[3]。本次ESMO BC公布的探索性分析发现，Camizestrant在抑制ESR1m方面相比氟维司群更有效；在ESR1m ctDNA水平降低≥50%的患者中PFS高达11.1个月；并且直到疾病进展，Camizestrant组仍有超过一半的患者表现出对ESR1m的有效抑制。该研究结果为Camizestrant成为以ER驱动的HR+乳腺癌的关键内分泌治疗选择提供循证支持。同时，也提示ESR1m监测在HR+乳腺癌内分泌治疗的重要性，有助于明确患者接受内分泌治疗的疗效和预后，以便优化临床治疗决策。目前，针对可检测到ESR1m患者的前瞻性、III期研究SERENA-6正在开展中，预计纳入302例患者，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗临床进展前通过ctDNA检测到ESR1m后，继续使用同一种CDK4/6抑制剂，评估将AI更换为Camizestrant的疗效和安全性。期待这一研究的阳性成果进一步推进Camizestrant在HR+晚期乳腺癌的治疗地位。■ 2.Camizestrant在ESR1m患者的PFS达11.1个月，展现Best-in-class潜质新一代口服SERD克服注射剂型存在的生物利用度挑战，可在体内达到更高的稳态游离药物水平和更高的药物暴露量，提高ER降解能力，并且便捷的口服给药方式还能提高患者的依从性。多种口服SERD在这一研发赛道进行了激烈角逐。从既往研究进展来看，Amcenestrant和Giredestrant单药用于HR+/HER2-乳腺癌患者后线治疗的II期研究以失败告终；并且，随着III期AMEERA-5研究的失败，赛洛菲宣布停止Amcenestrant的所有全球开发计划。尽管基于EMERALD研究，Elacestrant获批用于治疗HER2-/ESR1突变转移性乳腺癌，但其总人群中，Elacestrant相比标准内分泌治疗的中位PFS绝对获益仅为0.88个月（2.79个月 vs 1.91个月，HR=0.697）。在ESR1m亚组中，Elacestrant的中位PFS绝对获益也只有2.0个月（3.78个月 vs 1.78个月，HR=0.546）。在接受CDK4/6抑制剂≥12个月、≥18个月的ESR1m患者中，Elacestrant组的中位PFS为8.61个月[7,9]。而在SERENA-2研究中，相比氟维司群组的3.7个月，Camizestrant（75mg+150mg）组的中位PFS达到7.4个月。在基线时检测到ESR1m患者中，Camizestrant的中位PFS为8.0个月；在ESR1m ctDNA水平减少≥50%的患者中，Camizestrant的中位PFS高达11.1个月[1,4]。这一突破性获益是目前口服SERD药物取得的最长PFS获益，进一步展现Camizestrant在口服SERD赛道的Best-in-class潜质。表3. 在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗进展的患者中口服SERD的PFS结果
■ 3.全面布局早、晚期乳腺癌，Camizestrant将惠及更广泛患者值得提起的是，SERENA-3研究纳入了计划手术的绝经后ER+/HER2-原发性乳腺癌患者，探索不同剂量和治疗持续时间的Camizestrant的生物学效应[10]。研究结果证实75mg剂量的Camizestrant能够最大程度地抑制和降解ER，并对Ki-67具有抑制作用，展示了Camizestrant在ER+早期乳腺癌的治疗潜力，为其在早期乳腺癌的临床研究奠定了坚实基础。除上述SERENA-6研究外，Camizestrant在ER+早/晚期乳腺癌的其他III期临床研究也在进行中：- SERENA-4研究：预计纳入1402例患者，旨在评估Camizestrant联合哌柏西利对比阿那曲唑联用哌柏西利一线治疗ER+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
- CAMBRIA-1研究：预计纳入4300例患者，比较Camizestrant和标准内分泌治疗的疗效和安全性，以评估其延长辅助治疗时间、降低复发风险的潜力。
- CAMBRIA-2研究：预计纳入5500例患者，旨在评估Camizestrant±CDK4/6i在辅助治疗ER+早期乳腺癌的疗效和安全性。
表4. Camizestrant在ER+早/晚期乳腺癌的研究汇总
随着Camizestrant在临床试验中的逐步推进，期待这些研究结果的公布推动Camizestrant早日获批上市，实现对ER+乳腺癌从早期到晚期的全面覆盖，为更多患者带来福音。[1]Antunes De Melo e Oliveira AM, Hamilton EP, Kulyaba K, et al. Dynamics of ESR1 mutation (ESR1m) circulating tumour DNA (ctDNA) in patients (pts) with estrogen receptor (ER)+ HER2- metastatic breast cancer (mBC) receiving camizestrant or fulvestrant: Exploratory analyses from the SERENA-2 trial. 2024 ESMO. Abstract 2MO.[2]Hamilton E, Oliveira M, Turner N, et al. A Phase 1 dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results. Ann Oncol. 2024 May 8:S0923-7534(24)00138-8.[3]Oliveira M, Pominchuck D, Nowecki Z, et al Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial. 2022 SABCS. Abstract GS3-02.[4]Oliveira M, Pominchuk D, Hamilton EP, et al. Clinical activity of camizestrant, a next-generation SERD, versus fulvestrant in patients with a detectable ESR1 mutation: Exploratory analysis of the SERENA-2 phase 2 trial. 2023 ASCO. Abstract 1066.[5]Raheem F, Karikalan SA, Batalini F, et al. Metastatic ER+ Breast Cancer: Mechanisms of Resistance and Future Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2023 Nov 11;24(22):16198.[6]Turner NC, Swift C, Kilburn L, et al. ESR1 Mutations and Overall Survival on Fulvestrant versus Exemestane in Advanced Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: A Combined Analysis of the Phase III SoFEA and EFECT Trials. Clin Cancer Res. 2020 Oct 1;26(19):5172-5177.[7]Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256.[8]Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Dalenc F, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Nov;23(11):1367-1377.[9]Bardia A, Bidard FC, Neven P, et al. EMERALD phase 3 trial of elacestrant versus standard of care endocrine therapy in patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer: updated results by duration of prior CDK4/6i in metastatic setting. 2022 SABCS. Abstract GS3-01.[10]Robertson J, Gogitidze T, Katashvili Z, et al. SERENA-3: A randomized pre-surgical window of opportunity study assessing dose and duration of camizestrant treatment in post-menopausal women with ER-positive, HER2-negative primary breast cancer. 2023 SABCS. Abstract RF01-01.* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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