日本基于细胞介入疗法的当前状况十分复杂，受到监管框架、安全问题和不断演变的医疗实践的影响。以下是本文的概要总结：1.监管框架：日本实施了《再生医学安全法》（ASRM）来监管基于细胞的介入措施。该法案要求提交解释性和知情同意文件给卫生劳动省（MHLW）以获得批准。然而，人们对ASRM缺乏明确的科学验证要求和研究与治疗之间的区分存在担忧。2.基于细胞介入措施的类型：日本的细胞介入措施分为三个风险类别：I级、II级和III级。I级介入措施涉及高风险细胞，如胚胎干细胞，需要卫生科学委员会（HSC）和认证再生医学专家委员会（CSCRM）评估；II级介入措施涉及风险较低的细胞，需要CSCRM的批准；而III级介入措施涉及最小的处理，只需要认证再生医学委员会（CCRM）的批准。3.常见的靶点和细胞类型：介入措施最常见的靶点包括牙科疾病、癌症和整容手术。血小板是最常用的细胞，其次是淋巴细胞和间充质干细胞。然而，一些介入措施缺乏对目标疾病或移植方法的明确描述。4.ASRM实施的影响：自ASRM实施以来，对未经适当报告或批准而提供基于细胞的介入措施的医疗机构和从业者采取了法律行动。ASRM也影响了基于细胞的介入措施的分类，异体移植现在被归类为高风险的I级介入措施。5.挑战和修订呼吁：挑战包括批准流程缺乏透明度、医疗创新和未经验证介入措施之间的区分不足，许多介入措施缺乏科学证据。目前正在讨论修订ASRM以澄清关键概念并改善患者保护。总之，日本基于细胞的介入措施的当前状况反映了监管监督、医疗创新和安全问题的复杂局面，突显了需要持续评估和潜在的监管改革，以确保患者安全和科学严谨。
| 1. 京都大学：iPS细胞研究与应用中心（CiRA） 2. 京都大学：人类生物学高级研究所（WPI-ASHBi）研究部 3. 静冈公共卫生研究生院公共卫生硕士研究生院 4. 大阪大学感染病教育与研究中心科学信息与公共政策分部 5. 大阪大学伦理、法律和社会问题研究中心 |
随着新开发药物和新疗法的出现，全社会对干细胞研究领域产生了很高的期望。然而，大多数基于干细胞的介入措施（SCI）的安全性和有效性尚未得到严格证实，不能作为患者常规护理的一部分提供。尽管如此，未经证实的SCI现在已在全球范围内商业化。在14个国家报告了35例SCI导致急性或慢性并发症或患者死亡的案例（Bauer等人，2018年）。一项分析了417个宣传SCI的网站的调查报告称，营销此类介入措施的公司主要集中在通常对健康产品和医疗实践有严格监管的国家（Berger等人，2016年）。然而，大多数现有关于SCI的研究仅分析了英语信息；这些介入措施在非英语世界的情况仍然不太清楚。在日本，像一个接受了SCI的患者死亡（Cyra[1]noski，2010年）和一个患者打官司赢得了违反责任的私人诊所（Ikka等人，2015年）的案例已经报道。患者死亡是2014年《再生医学安全法》（ASRM）颁布的导火索之一。自那时以来，使用细胞作为“治疗”的介入措施均需要提交预备计划，通过认证再生医学专家委员会（CSCRM）或认证再生医学委员会（CCRM）的批准，并履行相同的程序。虽然CCRM的要求比CSCRM更少，但两种类型的委员会都由卫生劳动省（MHLW）认证。在ASRM颁布之前，我们进行了一次关于再生医学（RM）作为治疗在日本的网络搜索，并报告有74家医疗机构提供了247种针对各种疾病的基于细胞的介入措施（Fujita等人，2016年）。在那项分析中，我们警告称，即使在ASRM颁布后，仍将有未经验证的介入措施被使用，并将受到国际批评。然而，关于发生的基于细胞的介入措施的类型以及它们在ASRM下作为治疗的允许程度的信息有限，这妨碍了对法律当前影响的理解。《再生医学安全法》及其执行法规要求提交给卫生劳动省的提供计划必须附有解释性和知情同意文件。2017年11月30日，再生医学安全法的部分法规进行了修订，要求在卫生劳动省网站上披露解释性和同意文件。因此，我们分析了这些解释文件，以确定基于细胞的介入措施的类型以及ASRM允许基于细胞的介入措施作为“治疗”的程度。我们确定了已提交给卫生劳动省作为治疗的提供计划的3,467份基于细胞的介入措施的解释性文件，这些介入措施由2,377家医疗机构提交（详见表1）（有关我们分析的详细信息，请参见补充信息，有关风险分类系统，请参见图1）。I级RM涉及胚胎干细胞、诱导性多能干细胞或同种异体干细胞，被分类为高风险（这里的“风险”是依赖于法律定义而不是科学评估），必须由卫生科学委员会（HSC）和CSCRM进行评估。我们没有发现这一类别的批准实例。II级RM涉及成体干细胞、经培养的成体细胞或非同源细胞使用，被分类为中风险。虽然II级RM需要CSCRM的批准，但不需要国家级审查。78家医疗机构提供的117个II级RM由CSCRM审查并获得批准。最后，III级RM不涉及细胞培养或非同源细胞使用，被分类为低风险，只需由CCRM批准。此类委员会批准了由2,343家医疗机构提供的3,350个介入措施。介入措施的最常见目标是牙科疾病（1,513例）和癌症（1,215例）（见表S2）。针对非疾病条件的介入措施，如皮肤美化/抗衰老/整容手术（513例），也很普遍。64份文件没有清楚地指明目标疾病。最常用的细胞是血小板（2,073例），涉及富含血小板的血浆、纤维蛋白凝胶、浓缩生长因子等介入措施。其次是淋巴细胞（742例）、自然杀伤细胞（479例）、树突状细胞（304例）和自然杀伤T细胞（78例），用于癌症免疫治疗。几乎所有这四种细胞类型都属于III级RM。47份解释文件使用了非传统术语，如“脂肪来源再生细胞”或“脂肪来源再生干细胞”。几乎相同的包含这些术语的解释文件被多家医疗机构使用。II级RM中最常用的细胞是脂肪（干）细胞（44例）、成纤维细胞（37例）和间充质干细胞（23例）。细胞的来源包括血液（3,307例）、脂肪细胞（101例）和皮肤（43例），表明相对容易收集的细胞受到青睐。所有II级RM解释文件中都描述了植入方法；然而，仅有超过一半的III级RM解释文件（1,861/3,350）描述了植入位置，医疗信息的二次使用以及细胞培养/加工设施的情况。再生医学安全法（ASRM）的颁布对日本基于细胞的介入措施的当前状况产生了特定影响。未经通知就向患者提供基于细胞的介入措施的医疗机构受到了处罚。2017年，未经向卫生劳动省报告而向患者注射脐带血的医生和相关官员被逮捕并被判违反ASRM罪（据NHK World Japan报道）。同样，在2020年，每日新闻报导称，向患者注射未经授权设施培养的脂肪干细胞的医生和相关人员被逮捕并被判违反ASRM罪。此外，在法律实施后，使用干细胞进行异体移植被分类为高风险的I级RM，其评估由卫生科学委员会（HSC）负责。因此，在我们之前的调查中确定的使用脐带血或胎盘的介入措施在本调查中未被观察到。2016年（据日经生物技术与商业报道），一家私人诊所申请了利用异体脂肪来源间充质干细胞预防动脉硬化进展和改善2型糖尿病的I级RM的批准。尽管这些介入措施获得了CSCRM的批准，但HSC在审查过程中进行了长时间的讨论，总共进行了五次会议；最终，诊所撤回了申请。我们的调查发现由于ASRM法规的修订，导致解释性和同意文件的发布。这些文件的发布将更好地了解未来日本基于细胞的介入措施的情况。此外，就帮助患者做出决定而言，这种透明度是ASRM的优点之一，可以得到积极评价。然而，ASRM并不禁止医生向患者提供基于细胞的介入措施，只要他们遵循法律规定的程序。不可否认的是，ASRM的实施可能已经给了这种介入措施一个“认可的标志”。即使在对健康产品和医疗实践有严格监管的国家，也难以打击找到法律漏洞并蔓延的诊所。相比之下，日本的情况非常不同寻常。国际干细胞研究学会（ISSCR）于2021年5月发布了修订后的指南。在修订之前，该指南建议仅向一小部分严重患病、没有经过验证疗法选择或现有疗法无效的患者提供“医疗创新”。此次修订进一步将范围缩小为三类：(1)the off-label use of authorized therapies,(2)unproven interventions provided through expanded access pathways(3)minimally manipulated SCIs for homologous uses该学会强烈批评未经验证介入措施的商业化，这些介入措施不属于上述类别。我们调查发现的大多数III级RM属于修订后指南的第三类别。然而，很可能II级RM，其中许多使用干细胞，不符合修订指南建议的“医疗创新”范围。例如，我们的调查发现了几个旨在治疗肌肉骨骼疾病和整容增强的II级RM。然而，这些在日本以外的医学界被认为存在问题，因为缺乏足够的科学证据可以将其作为日常疗法提供（Osborne等人，2016年；Eaves等人，2012年）。一些人可能会认为，所有作为治疗提供的基于细胞的介入措施都经过了CSCRM/CCRM的审查，因此保证了它们的科学有效性。然而，一份来自日本外部的报告分析指出，这些委员会缺乏透明度和独立性（Lysaght和Sugii，2016年）。我们的调查还显示，这些委员会接受了使用科学上不准确的术语（例如，脂肪来源再生细胞）以及没有明确描述目标疾病或移植方法的解释文件。我们确定了69个基于细胞的介入措施，尽管未提供解释文件，但仍获得批准（这些介入措施被排除在我们分析范围之外；见表1和补充信息）。这一事实也对审查过程的质量产生了重大质疑。ASRM中的结构性问题可以归因于三个重要概念的缺乏定义，这些概念对于规范将研究转化为治疗过程至关重要：科学验证、研究和治疗的区分、以及医疗创新和未经验证介入措施的区分。（1）缺乏科学验证：在日本，有两项法律规定了从研发阶段到临床应用再生医学的过程；一项是《药品、医疗器械和其他治疗产品法》，规定了进行临床试验和推出产品的规则。公司未经政府批准不得制造和销售未经证实安全和有效的产品。获得批准的产品可由公共保险支付。相比之下，《再生医学安全法》管辖与再生医学技术相关的研究活动和医疗实践，在细胞处理产品的安全性和有效性尚未在人体中得到验证的情况下，用于不受公共保险覆盖的临床研究和治疗。然而，ASRM并没有阐明只有经过科学验证的介入措施才应被批准作为治疗的基本概念。这是导致各种基于细胞的介入措施被提供给患者作为治疗，而它们仍未经证实的因素之一。（2）未能定义和区分“研究”和“治疗”：ASRM没有明确提及研究和治疗的定义、两者之间的区别或证明其实施合理性的标准，而这些对于其监管是重要概念。完全由申请人决定是否将特定的再生医学提供计划作为研究还是治疗。其他国家通常采用明确定义研究和治疗以及两者之间区别的监管框架；因此，这一特点是ASRM独有的。（3）忽视对“医疗创新”和“未经验证介入措施”进行定义和区分：ASRM没有区分“医疗创新”和“未经验证介入措施”，允许两者都被视为治疗。因此，在日本，医疗机构、医生和CSCRM/CCRM之间未能共享国际干细胞研究学会指南中明确规定的医疗创新提供的有限条件。ASRM及其执行法规不要求医生和机构向患者明确解释介入措施是否在科学上得到验证，或者它们是否尚未经过测试，但在特殊情况下是可以接受的。仅在2020财年，接受再生医学治疗的患者人数就达到了71,921人（据2021年卫生劳动省报告）。有些患者可能认为他们即将接受的介入措施是经过科学验证的“疗法”，或者是道德上可接受的创新，然后在这种错误的假设下同意接受它。自2019年以来，HSC一直在讨论ASRM的修订，即在其颁布5年后。我们认为ASRM应进行修订，以澄清上述三个关键概念。ASRM最初的目标之一是通过让医疗机构向卫生劳动省提交其实践信息来了解在日本提供的基于细胞的介入措施的状况，这一最初的目标已经实现。日本的下一步，即如何讨论法律修订并改善当前状况，正在国际社会密切关注。我们希望本调查结果能激发国际社会对ASRM的进一步批评指正，并最终有助于进行建设性讨论，以改善保护患者的条件和法规。Fujita M, Hatta T, Ide K. Current status of cell-based interventions in Japan. Cell Stem Cell. 2022 Sep 1;29(9):1294-1297. doi: 10.1016/j.stem.2022.08.003. PMID: 36055190.
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