 作为一种罕见肿瘤，对于脊索瘤的手术理念、放疗、药物治疗，世界各地的治疗模式存在很大差异（碎片化），建立脊索瘤的辅助治疗共识和临床指南一直是一项挑战。 另外，脊索瘤缺乏完整的临床试验数据来推动治疗决策。脊索瘤的临床试验数据有多匮乏，从下面这个数字，大家就能看出来—— 从1999年开始截止2023年1月，专门针对脊索瘤的临床试验共有51项。其中，只有14项临床试验宣告完成，最终仅有4 项临床研究公布了结果。 对于脊索瘤这种罕见病，未来仍需继续加大对疾病的研究投入，解决知识差距，推动临床治疗的标准化，更好的改善患者预后。 本篇对目前正在进行和已完成的一些临床试验情况进行汇总，供病友们参考了解。 1、基于单克隆抗体（mAb）的免疫疗法 单克隆抗体(mAb)是一类可特异性结合靶抗原，通过发挥中和或促凋亡作用，诱发细胞毒性，并促进先天免疫反应的分子。 α-PD-1和 α-EGFR 是两种单克隆抗体，其安全性和有效性已经在脊索瘤中得到了证实。 （1）纳武单抗 纳武单抗属于一种靶向PD-1的单克隆抗体，可用于治疗难治性脊索瘤。 一项脊索瘤相关的试验评估了纳武单抗与mTOR 抑制剂ABI-009联用的最大耐受剂量。 其他临床试验正在对纳武单抗的单药治疗，以及纳武单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）或LAG-3抑制剂瑞拉利单抗（Relatlimab）的疗效进行评估。 除此以外，帕博利珠单抗(Pembrolizumab),、FAZ053、PDR001 和阿特珠单抗(Atezolizumab)等靶向PD-1的其他单克隆抗体，也正在评估用于脊索瘤治疗的潜力。 （2）西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，有可能作为脊索瘤的治疗方法。 根据一项对脊索瘤肿瘤细胞系的研究，发现大多数脊索瘤病例 (81%)都存在 EGFR表达，可能对西妥昔单抗等EGFR抑制剂敏感。 2、EZH2抑制剂 EZH2 是组蛋白甲基转移酶的催化亚单位，通常在大多数实体瘤中过表达。 EZH2上调会导致 SMARCB1/INI1 基因缺失，而 SMARCB1/INI1 是儿童差分化脊索瘤的关键驱动因素。 他泽司他（Tazemetostat）是一种表观遗传调节剂和 EZH2 抑制剂，已被FDA 批准用于治疗上皮样肉瘤。 针对SMARCB1/INI1基因缺失的脊索瘤，目前正在进行他泽司他单药，或与伊匹单抗、纳武单抗联合治疗的安全性与耐受性的临床试验。 临床试验的早期结果表明：他泽司他具有良好的抗肿瘤活性。接受该药治疗的差分化脊索瘤患者的客观缓解率为 33%。  3、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可以调节细胞的生长、分化、代谢和凋亡，在肿瘤临床治疗中的应用非常广泛。 有研究指出，酪氨酸激酶抑制剂的单药疗法，应被视为脊索瘤的一线治疗方法。 EGFR 和PDGFRβ 是多种酪氨酸激酶抑制剂的靶点，同时也是脊索瘤的不良预后因素。因此，酪氨酸激酶抑制剂用于侵袭性脊索瘤治疗的潜力很大。 伊马替尼可以靶向 PDGFRβ 和 BCR-ABL1 融合基因，该药在脊索瘤中的疗效已获得评估。 一项2008 年完成的2期临床研究，证明了伊马替尼对PDGF或PDGFβ阳性脊索瘤的抗肿瘤活性。50名脊索瘤患者中，35名患者的病情稳定，临床获益率为64%，中位无进展生存期为9个月。 另一项正在进行的临床试验，对伊马替尼联合细胞周期抑制剂依维莫司（RAD001），治疗脊索瘤的安全性和有效性进行了研究。 针对进展期的EGFR/HER-2阳性脊索瘤，靶向BCR-ABL（尼洛替尼）和 EGFR/HER2（拉帕替尼、阿法替尼）的酪氨酸激酶抑制剂，也正在作为单药疗法或与放疗联合进行研究。 索拉非尼（Sorafenib）和瑞格非尼（Regorafenib）对进展性和转移性脊索瘤的安全性和有效性也进行了评估。 其中，索拉非尼的9 个月无进展率为73%，瑞格非尼的 6 个月无进展生存率为40%。 4、CDK抑制剂 CDK的全称是“细胞周期蛋白依赖性激酶”（Cyclin-dependent kinase）。 细胞周期机制失调与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 的失调有关，与肿瘤的发生发展密切相关，是人类癌症的一个共同特征。 对脊索瘤细胞系和组织标本的研究证明，p16（肿瘤抑制蛋白）缺失导致了 CDK4/6/9 活性异常。 帕博西尼(Palbociclib)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂。该药正在对p16低表达或正常水平的脊索瘤进行试验，以确定无进展生存期和疾病控制率确。 CDK9抑制剂KB-0742可以破坏脊索瘤的brachyury表达。目前正在复发和难治性实体瘤患者中，评估该药的安全性与耐受性。 5、Brachyury疫苗 Brachyury是脊索瘤的一种特异性表达因子，也是脊索瘤诊断非常有用的生物标志物。 BN-Brachyury是一种基于载体的疫苗，正在研究该疫苗与放疗联合能否改善脊索瘤的治疗效果。 临床试验数据显示，29 名患者中有10名完成了试验，客观反应率为7.75%。 6、辅助药物 培美曲塞是一种抗叶酸药物，主要作用是抑制胸苷酸合成酶。初步数据表明，该药在脊索瘤中具有良好的安全性和耐受性。 INT230-6是一种细胞毒性化疗与细胞渗透增强剂结合的抗癌药。目前，该药正在作为单药疗法，以及联合PD-1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂，对用于脊索瘤治疗的安全性和耐受性进行临床试验。 临床前研究证明了INT230-6对大型肿瘤的功效，在动物模型中杀死肿瘤，以及引发局部局部 T 细胞介导的免疫反应的能力。 2023 年完成的一项人体1期临床试验，确认了 INT230 -6 快速杀灭肿瘤的能力与免疫激活特性。 ERAS-601是一种口服的SHP2抑制剂，正在进行单药疗法或与西妥昔单抗、派姆单抗联用治疗脊索瘤的临床研究。  7、其他相关研究与临床试验 （1）放疗 放疗一直是治疗原发性脊索瘤和脊索瘤远处转移的重要手段。 相关的临床试验包括：质子联合光子治疗颅底脊索瘤、立体定向放疗（SBRT）、IMRT单独或与手术联合治疗脊索瘤的疗效、以及重离子与光子联合治疗的效果等。 （2）影像 利用乏氧PET、乏氧显像剂FMISO，以及乏氧示踪剂18F-FAZA拍摄的CT、MRI和PET，对脊索瘤的乏氧区域进行可视化观察，以降低放射线耐受性、改善肿瘤的局部控制。 （3）遗传学和分子检测 为了更好地了解脊索瘤的蛋白表达，正在进行免疫组织化学和生物标志物分析，以及遗传性常染色体显性基因突变等。 （4）生活质量 针对颅底、脊柱脊索瘤的自然史与生活质量评估，以及质子、光子放疗后的长期毒副作用和生存质量等。 参考文献： Chen, S., Ulloa, R., Soffer, J., Alcazar-Felix, R. J., Snyderman, C. H., Gardner, P. A., ... & Polster, S. P. (2023). Chordoma: A Comprehensive Systematic Review of Clinical Trials. Cancers, 15(24), 5800. |
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