Cell | 大脑-肠道轴中的隐秘桥梁：布伦纳腺与肠道免疫的联系

江海博览 2024-08-11 发布于浙江

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引言

经典生理理论认为，中枢神经系统感受外界压力后通过激素系统调节机体免疫状态。但是越来越多的研究表明，中枢神经系，尤其是迷走神经系统可以调节免疫系统。由于学界对于迷走神经系统是否直接支配免疫器官，仍然有很大的解剖学争论；所以迷走神经如何调节免疫仍然未有定论。另一方面，越来越多的证据表明，心理状态通过改变宿主的微生物菌群影响系统免疫，突显了大脑活动与肠道细菌稳态之间的因果关系。许多研究报告了心理压力与微生物群改变之间的关联。大脑状态对肠道微生物菌群的影响可能通过改变粘膜-细菌相互作用来实现。例如，在儿童中，心理社会压力与粘膜免疫保护缺陷相关，包括分泌型免疫球蛋白IgA浓度降低和机会性感染增加。相反，心理放松会产生相反的效果。迷走神经的副交感纤维直接支配肠道腺体和平滑肌，因此，中枢压力感受中心可以通过调节迷走神经肠道内腺体功能，进而改善肠道菌群，从而调节免疫。

2024年8月8日，美国西奈山医学院和德国马克思·普朗克生物控制论研究所Ivan De Araujo教授联合课题组（第一作者和共同通讯作者为西奈山医学院神经科学系的助理教授常浩博士）在Cell杂志上发表了文章Stress-sensitive Neural Circuits Change the Gut Microbiome via Duodenal Glands，利用神经环路示踪、在体显微成像、载体电生理和行为学、深度图像学习，单细胞测序、遗传学标记、组织特异性敲除等一系列前沿神经生物学技术，确定大脑影响粘膜-微生物群系统进而调节免疫的中央杏仁核-迷走神经-布伦纳腺的神经腺体的通路。

布伦纳腺（Brunner's glands）是一种外分泌腺体，位于十二指肠的上部。该论文首先通过小鼠载体电生理和成像技术证实，布伦纳腺的分泌活动受到副交感神经系统的调控，迷走神经的特殊内脏感觉纤维的CCKAr受体感受胆囊收缩素（CKK），进而激发迷走神经的副交感传出神经释放乙酰胆碱，刺激布伦纳腺分泌粘液，调节肠道的微生物群，尤其是乳酸菌的数量和比例。单细胞测序发现，布伦纳腺的分泌首到乙酰胆碱-毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M3）调控，使用M3受体拮抗剂可以有效抑制布伦纳腺的分泌。

副交感神经控制布伦纳腺的分泌（Credit: Cell）

人体布伦纳腺形态和和神经支配与小鼠相似。单细胞测序结果显示，布伦纳腺表达毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M3）（Credit: Cell）

利用遗传学手段在布伦纳腺中特异性消弭腺体细胞，会导致小鼠小肠的粘液分泌减少和通透性增强，肠道微生物平衡的破坏，免疫系统的破坏，对于有害微生物抵抗能力的下降。恢复嗜粘液性乳酸菌在肠道中的比例，则可以逆转免疫损伤。

值得注意的是，临床上十二指肠球部近段切除的患者，与切除远端切除的患者相比，术后系统炎症显著升高。

最后，通过一系列神经环路示踪手段，作者在解剖环路层面证实布伦纳腺收到大脑中的情绪调节中枢中央杏仁核（CeA）的调控。在压力状态下，中央杏仁核的绝大多数后神经细胞会受到抑制，从而导致副交感神经输出能力的下降，进而抑制布伦纳腺的分泌活动，导致肠道微生物菌群的混乱和免疫炎症反应。相反，如果在压力状态下，激活中央杏仁核可以在一定程度上恢复布伦纳腺的分泌活动，改善肠道微生物的稳态和平衡免疫系统。