 1 引用文本 董亚兰，张晟，余健秋，王瑞敏.补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片对卵巢早衰患者中医证候、卵巢储备功能及T细胞亚群的影响[J].中国合理用药探索，2024，21（7）：1-7. 2 摘要 目的：探讨补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗卵巢早衰（POF）患者的临床疗效及对患者中医证候积分、卵巢储备功能及T细胞亚群的影响。方法：选取2020年12月~2022年6月期间于某院就诊的90例POF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为西药组、中药组和联合组，每组30例。西药组患者给予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗，中药组患者给予补肾活血方治疗，联合组患者给予补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗，均治疗3个疗程。比较三组患者中医证候积分、性激素水平［促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）］、卵巢储备功能（子宫内膜厚度、窦卵泡数量、卵巢体积）、T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）、临床疗效及不良反应发生情况。结果：治疗后，三组患者中医证候积分均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；FSH和LH水平均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；E2水平均升高（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05）；子宫内膜厚度、窦卵泡数量、卵巢体积均增加（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05）；CD3+和CD8+均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；CD4+ 均升高（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05）。联合组患者治疗总有效率（90.00%）高于西药组（60.00%）和中药组（76.67%，P <0.05）。三组患者服药期间均未发生明显不良反应。结论：补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗POF患者临床疗效较佳，可有效缓解POF患者临床症状，改善性激素水平、卵巢储备功能和免疫功能。 3 关键词 卵巢早衰；补肾活血方；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片；中医证候；卵巢储备功能；T细胞亚群 卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）为女性在40岁前因卵巢功能衰竭导致闭经，且伴有促性腺激素水平升高、雌激素水平降低的一种疾病[1]。POF病因多且复杂，通常患有自身免疫性疾病、恶性贫血、糖尿病等疾病或有POF家族史的女性患该病的概率较高，此外不良生活习惯、医源性损伤、心理问题等也是导致POF的重要因素[2-3]。补充雌激素、孕激素为临床治疗POF的常用方法[4]，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片为激素类药物，可改善POF患者的临床症状，但长期服用可能会诱发乳腺癌、子宫内膜癌[5]。近年来，相关中西医结合治疗POF的研究较多，如李慧等[6]研究发现加味桂仙汤联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片可有效改善肾虚肝郁型POF患者的临床症状、性激素水平，且临床疗效较好。某院结合目前临床研究[7]及临床经验拟定了补肾活血方，该方由菟丝子、山茱萸、当归、肉苁蓉、淫羊藿、覆盆子、干地黄、乌药、茺蔚子组成，具有滋阴补肾、活血化瘀的功效。但目前尚无该补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗POF的相关研究。基于此，本研究纳入90例POF患者，探讨补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片的临床疗效及对患者中医证候积分、性激素水平、卵巢储备功能、免疫功能的影响，以期为临床治疗POF提供参考。现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2020年12月~2022年6月期间于某院就诊的90例POF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为西药组、中药组和联合组，每组30例。西药组：年龄26~38岁，平均年龄（31.57±3.66）岁；体重指数（body mass index，BMI）18.71~28.42kg/m2，平均BMI（23.17±3.07）kg/m2；孕次0~2次，平均孕次（0.93±0.27）次；病程6个月~2年，平均病程（1.23±0.33）年。中药组：年龄25~37岁，平均年龄（31.26±3.48）岁；BMI 18.63~27.59kg/m2，平均BMI（22.57±2.85）kg/m2；孕次0~2次，平均孕次（0.86±0.21）次；病程6个月~1.5 年，平均病程（1.12±0.27）年。联合组：年龄26~39 岁，平均年龄（32.19±3.79）岁；BMI 18.79~28.06kg/m2，平均BMI（22.64±3.12）kg/m2；孕次0~2次，平均孕次（0.88±0.28） 次；病程7个月~2 年，平均病程（1.29±0.45）年。三组患者一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（伦理批号2020091002）。所有患者均知情并签署知情同意书。
纳入标准：①符合《妇产科学》（第8版）[8]中POF诊断标准者。②根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]拟定肾虚血瘀型POF诊断标准且符合者：主症（必须满足）为月经后期量少渐至闭经；次症（满足2项以上）包括：腰膝酸软，阴部干涩，失眠多梦，头晕耳鸣，腰腹疼痛，胸闷心悸，舌质暗红、舌苔薄白、脉沉细。③年龄<40岁者。④未使用其他药物治疗者。 排除标准：①由卵巢切除引起的POF史者。②有心、肝、肾等原发性疾病者。③未按规定用药者。④伴有精神疾病者。 1.2 治疗方法 西药组患者从月经第1天起口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（Abbott Biologicals B.V.，国药准字 H20150345，规格：雌二醇片含雌二醇2mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2mg和地屈孕酮10mg），前14天服用雌二醇片，1 片/次，qd；后14天服用雌二醇地屈孕酮片，1片/次，qd，28天为1个疗程，共服用3个疗程。中药组患者单独服用补肾活血方，方剂组成为菟丝子15g、山茱萸12g、当归10g、肉苁蓉10g、淫羊藿10g、覆盆子10g、干地黄15g、乌药10g、茺蔚子10g。该方剂经加工制成丸状，每次取1丸用100ml开水融开后服用，bid，28天为1个疗程，共服用3个疗程。联合组患者同时服用补肾活血方及雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片。治疗疗程结束后对患者进行为期3个月的随访，记录月经来潮情况。 1.3 观察指标 （1）中医证候积分。根据患者病症严重程度进行评价，总分24分，分值越高代表患者症状越严重，反之则越轻[9]。 （2）性激素水平。分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血10ml，并分置于2个无菌管中，使用TM48K低速台式离心机（湖南可成仪器设备有限公司，r=10cm），3000r/min（4℃）离心10min后，取上清液并保存于-80℃冰箱中。取一份待测血清采用DXI800全自动化学发光仪（美国贝克曼库尔特公司）检测三组患者血清促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平，试剂盒均购自广州金域医学检验中心有限公司。 （3） 卵巢储备功能。分别于治疗前后采用LOGIQS6彩色多普勒超声诊断仪（美国通用电气公司）检查患者子宫及卵巢，记录患者子宫内膜厚度、窦卵泡数量、卵巢体积。 （4）T细胞亚群。取另一份待测血清，采用Attune CytPix成像型流式细胞仪［赛默飞世尔科技（中国）有限公司］检测三组患者血清中CD3+、CD4+、CD8+ T细胞亚群水平。 （5）临床疗效。于治疗后评价三组患者的临床疗效。①痊愈：中医证候积分减少≥95%，月经、性激素水平恢复正常。②显效：中医证候积分减少≥70%，从治疗开始6个月内月经来潮2次及以上，性激素水平基本正常。③有效：中医证候积分减少≥30%，从治疗开始6个月内月经来潮1次，性激素水平有所改善。④无效：中医证候积分减少<30%，月经未见来潮，性激素水平无改善[7]。临床治疗总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）病例数/每组总病例数×100%。 （6）不良反应发生情况。询问患者服药期间不良反应的发生情况。 1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行数据统计学分析。计量资料以x±s表示，三组间比较采用单因素方差检验，两组间比较采用SNK-q检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为具有统计学差异。
2 结果 2.1 治疗前后三组患者中医证候积分比较 治疗前，三组患者中医证候积分比较无统计学差异（P>0.05）。治疗后，三组患者中医证候积分均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）（表2）。
2.2 治疗前后三组患者性激素水平比较 治疗前，三组患者FSH、LH、E2水平比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，三组患者FSH、LH水平均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；E2水平均升高（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05）（表3）。
2.3 治疗前后三组患者卵巢储备功能比较 治疗前，三组患者子宫内膜厚度、窦卵泡数量、卵巢体积比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，三组患者子宫内膜厚度、窦卵泡数量、卵巢体积均增加（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05）（表4）。
2.4 治疗前后三组患者T细胞亚群水平比较 治疗前，三组患者T细胞亚群水平比较均无统计学差异（P>0.05）。治疗后，三组患者CD3+和CD8+均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；CD4+均升高（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P <0.05）（表5）。
2.5 三组患者临床疗效比较 联合组患者临床治疗总有效率（90.00%）高于西药组（60.00%）和中药组（76.67%，P<0.05）（表6）。
2.6 三组不良反应发生情况比较 三组患者服药期间均未发生明显不良反应。 3 讨论 我国女性POF的发病率约为3%，严重者会导致不孕，且易增加骨质疏松、抑郁症、流产的发生风险，严重影响患者的生命健康[10]。雌激素、孕激素类药物为治疗POF的常用药物。已有多项研究表明[6,11]，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片对POF具有一定的临床疗效，但长期使用激素治疗不利于女性乳腺及子宫健康。相关研究表明[11]，相比于单独采用激素治疗，中西医结合治疗POF的效果更佳。POF在中医上没有统一的分型标准，常见分型有肾虚肝郁型、肾虚血瘀型、肝肾阴虚型等[12]，本研究纳入的90例POF患者均为肾虚血瘀型。中医学认为“久病必虚”“久病必瘀”，肾虚血瘀型POF的发生以肾虚为根本病机、瘀血为其病理性产物，也是致病因素，故治疗应以益气补血、补肾固精、活血祛瘀为主[13]。该院补肾活血方中，以菟丝子、山茱萸、当归为君药，可补肝益肾、补血活血、调经止痛；肉苁蓉、覆盆子、淫羊藿为臣药，可滋肝补脾、补肾固精；干地黄为佐药，可养阴生津；乌药、茺蔚子为使药，可行气止痛、活血调经[7]。诸药共奏补肝益肾、活血化瘀的功效。然而，目前尚无该药方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗POF的研究报道。本研究中，经治疗后三组患者中医证候积分均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；联合组患者临床治疗总有效率高于西药组和中药组（P<0.05），提示补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗POF患者临床疗效较好，可有效改善患者中医证候积分，缓解患者临床症状。 女性卵巢分泌的雌激素在子宫内膜增厚过程中发挥了重要作用，POF患者雌激素水平下降后子宫内膜无法正常增厚，从而导致闭经[14]。FSH和LH具有促进卵泡成熟的作用，二者水平升高反映卵巢功能衰退[15]。E2可促进女性生殖器官发育，维持生殖功能，其水平降低提示女性卵巢功能减退[16]。此外，姜云等[17]研究表明，补肾活血膏（由肉苁蓉、党参、菟丝子等制成）可明显改善早发性卵巢功能不全患者激素水平及临床症状。本研究中，经治疗后三组患者FSH和LH水平均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；E2水平均升高（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05），提示补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片改善患者性激素水平的效果更佳。卵巢体积缩小、窦卵泡数量减少、子宫内膜厚度变薄提示患者卵巢储备功能减退[13]。张妍[18]的研究发现，补肾活血方（由山茱萸、菟丝子等组成）可改善卵巢储备功能低下患者机体的性激素水平，促进卵巢血管生成和卵泡发育，维持卵巢内环境稳定。本研究中，经治疗后三组患者子宫内膜厚度、窦卵泡数量、卵巢体积均增加（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05），提示补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片可改善POF患者卵巢储备功能，促进子宫内膜增厚，增加卵巢体积，促进卵泡发育。 女性发生POF可能与自身免疫力有关，T细胞亚群水平为检测机体免疫功能的重要指标，CD3+、CD4+、CD8+水平升高或降低至正常范围外均提示免疫功能异常[19]。桑边娟等[20]研究发现，与健康女性相比，自身免疫性POF患者CD8+水平较高，CD4+水平较低。本研究中，经治疗后三组患者CD3+和CD8+均降低（P<0.05），且联合组低于西药组和中药组（P<0.05）；CD4+均升高（P<0.05），且联合组高于西药组和中药组（P<0.05），提示补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片可有效改善POF患者的免疫功能。 综上所述，补肾活血方联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗POF临床疗效较佳，可有效缓解POF临床症状，调节性激素水平，改善卵巢储备功能和免疫功能。然而，本研究仍存在一定局限性，如纳入样本量较少，且未进行长期随访，今后仍需开展大样本量研究加以验证。 基金项目 河南省医学科技攻关计划项目（LHGJ20201059） 作者简介 董亚兰，主治医师，信阳市中心医院中医科，专业方向：中医妇科学 收稿日期 2024-02-28 参考文献 略 直播预告·扫码预约↓↓↓
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曾用名：《中国执业药师》 出版周期：月刊 ISSN：2096-3327 CN：10-1462/R（原CN：11-5132/R） 出版地：北京市 创刊时间：2003 《中国合理用药探索》杂志（原《中国执业药师》）创刊于2003年，是国家药品监督管理局主管、中国健康传媒集团和中国药师协会主办的医药学专业学术期刊。本刊为RCCSE中国核心学术期刊，收录于中国核心期刊（遴选）数据库、CNKI中国期刊全文数据库、美国《化学文摘》CA（2014）、中文科技期刊数据库（VIP）、JST日本科学技术振兴机构数据库(日)、美国《乌利希期刊指南》（UPD）。 |
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