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之前的文章里面提过我的观点，任何大流行的结束要依靠的都是疫苗和药物。 所以，也有朋友很好奇，希望我们能出一期关于新冠“特效药”的文章。 很多人劝告我们，别写，不要再给自己树敌啦，利益相关方实在是太多了。但是做科普，我们只讲事实，如果你觉得不对，ok，请拿出科学实证来反对，而不是搞一些蝇营狗苟，春秋笔法，然后扭扭捏捏在那说有问题。 有问题的是人，而不是科学。 原本想要中规中矩写一下，但是实在觉得没劲儿，加上昨天群里的R大佬说了一句话，“有没有副作用不要看症状，是看原理”。 让我豁然开朗。 做科普的目的，就是让大家理解原理，知道原理，通过原理来分析收益与负收益。所以，本期我们也简单做一个新冠“特效药”的原理科普，希望能对大家有所帮助。 靶点介绍 目前市场上最主流的新冠特效药有两种靶点，一种是针对病毒的主蛋白酶——3CL pro蛋白酶的抑制剂，以辉瑞的paxlovid为代表。 先前在流感特效药和新冠特效药比较里也提过，M蛋白高度保守，开发这个靶点的抑制剂其实已经算是最优选择了。 另外一类是Rdrp抑制剂，以瑞德西韦和莫诺拉韦为代表，通过“诱骗”的模式，让自己在人体内代谢产生的活性产物与病毒RNA聚合酶结合。 前者属于插入中止，结束病毒复制；后者属于诱导突变，无法形成完整子代病毒。 这种特效药模式，和流感依然是类似的，并且，显然比流感更进一步。 3CLpro抑制剂和流感特效药奥司他韦比起来，一个抑制保守主蛋白，一个只能抑制外壳蛋白，天上地下。 而最近的新星速福达，本身也是一种间接的Rdrp抑制剂，由于RNA病毒基本都有Rdrp这个高度保守区域，所以对这个靶点开发药物相当广谱，即使新冠被误诊为流感，吃了速福达，多少也能有些效果。 靶点介绍完毕之后，再来谈谈国内的特效药物。 那么首先要厘清一个概念——原研药和仿制药的区别。 这个话题其实一直很想展开来谈谈，因为去年的支原体，让很多人开始关注这个话题。 无数人都在抱怨，药物集采之后，虽然价格便宜了数倍，但是药效似乎也变差了许多。 我在小红书看到过一条评论，让我印象深刻：可不敢随便吃国产仿制药，和原研药连化学式都不一样！ 那么，就让我们走近科学，效果不好，真的是因为化学式吗？ 原研药与仿制药 大家都知道，化学合成药物的成本是非常低廉的，并且所有化学式都写在药物说明书上，也就是，你稍微有点本事，甚至可以自制。 但是嘛，制药公司的法务是干嘛的啊？要是人人都和印度一样不要脸，什么药物都强仿，那还会有人愿意花几亿美金来做药物研发吗？ 临床，真的很贵辣！ 所以，当辉瑞的P药诞生之后，国内开始了仿制之路，也是一条魔改之路——分子式当然必须不一样，一样的话，那就律师函警告了！ 顺便在这里也要强调一下，不要受《我不是药神》的影响，在那里狂吹印度神药。 现实是，印度的制药水平不仅垃圾而且流氓，你永远不知道他们在那些药物里面加了些什么——别误会，最大概率是VC卖出P药价。 你想要他们加牛屎还不可能呢，牛屎很贵的！这可是印度GDP不可缺少的组成部分！ 所以，国内的仿制药，基本都是需要好好琢磨一番进行魔改的，有的变动会让药的效果变好，有的会变差。 但整体来说，国内药物的特点就是要尽可能的减少副作用，所以感觉有时候没那么猛，也是很正常的。 这个特点，也被延续到了新冠特效药的研发上，所以，与其说花高价吃进口的原研药，还不如选择国产小分子。 既然到了推荐环节，那就不得不开始拉踩了。 首先，是3CL pro靶点药物的测评。 3CLpro抑制剂 国产小三只 要拉踩之前，还是先得上祖师爷paxlovid。 paxlovid的主要成分是奈玛特韦，但是在体内存续时间只有9分钟。 9分钟实在是太快了，冠爷说来吧尽情地蹂躏我吧，结果你说已经结束了。 冠爷表示：就这？ 好，疯狂复制给你看看，哼，可恶的药物，居然小瞧我。 所以，为了以示对冠爷的尊重，就不得不联用利托那韦——强力的CYP3A4抑制剂。 简单介绍一下，肝脏参与代谢的酶叫做P450，它是一个大家族，其中对药物代谢表现出色的就是CYP3A，你看上面和下面两个名字，就知道3A4是它滴亲亲宝贝。 所以，抑制了CYP3A4，等于抑制了肝脏的排毒功能，导致一系列需要通过肝脏代谢掉的药物都堵在那儿了，急性肝衰正在招手。 所以，凡是联用了利托那韦的，都有一系列的药物不能够同时服用。 尤其是一些降血压、血糖的药物，还有像发烧吃的非甾体抗炎药，对乙酰氨基酚之类的，都是绝对不能一起使用的。 包括中草药，有一些抑制p450酶，而有一些促进p450酶，要么给肝脏添负担，要么促进奈玛特韦代谢，在确定选择小分子药物之后，都请一定不要一起吃。 所以，如果平时有基础疾病，很担心阳后变重症，想要第一时间介入小分子制剂的，最好先开始护肝。 接着，我们就要来聊聊国产三小只。 首先是首发阵容，先诺欣和乐睿灵。 这俩应该是真实世界数据最多的国产药物，因为上市时间早，刚好迎接了XBB系列。 它俩的体外数据都比p药更好，先诺欣主打一个力大砖飞，有效成分高达750mg，一颗顶p药2颗半，米国人看了都要颤抖。 这么大的药，你们也吞得下去呀！ (据说老美有很多人吞药能力灰常差，全靠后天锻炼，咳咳) 因为联用利托那韦，禁忌应该和p药差不多多。 优势就在于量大，抑制效果好，加上利托那韦提升有效存续时间，复阳概率稍微低点。 缺点就是记得定期检查肝功，新冠本身就挺伤肝的，加上它就是double。 乐睿灵嘛，是由咱们的钟南山老院士领衔主演……不，带领团队开发的。 乐睿灵和日本盐野义的xocova类似，是唯一只有有效成分来瑞特韦，没有联用利托那韦的。 通过分子改性，将药物体内半衰期较奈玛特韦延长了10多倍，所以就说不用联用了。 但是，9分钟的10多倍，好像也就…… 所以，乐睿灵主打一个年轻态，走的是“年轻人也可以吃的小分子药”路线。 尽管副作用最少，但是因为抑制新冠的能力最弱，所以最容易复阳。 没点点免疫能力，那可是不能吃乐睿灵的。 所以，我觉得乐睿灵的广告词可以叫做，“你没事吧，没事就吃乐睿灵吧。” 除了它俩以外，最近还上市了一款广生堂的仿制药，泰中定。 具体信息不够多，看过它临床前的论文，体外数据比药要强2.5-10倍，所以这也是它只需要150mg主药联用利托那韦的原因吧。 这个剂量给的，确实显得厂商很自信。 但我也要来泼盆冷水，在加量测试下，300mg主药的天门冬氨酸氨基转移酶异常风险就从0变到了1/3。 省流版总结: 基础病多，需要吃很多药的朋友，先诺欣和泰中定都要谨慎。请记得对着几十页的药物禁忌一点点的看。 切记，吃了特效药就别吃退烧药了！对乙酰氨基酚在肝损这块儿也是个妙人。 有基础病的可以选乐睿灵，但是从原理来看就知道，身体不够好，免疫调动慢，复阳率会很高。 复阳了怎么办啊？嗯……建议找个中医问问看吧。 3CLpro抑制剂拉踩完了，就得拉踩Rdrp了。 但是很遗憾，因为阿兹夫定几乎退出市场了，现在能选的只有民得维。 没错，就是那个蒋华良院士团队开发的，结果他因突发疾病去世，就让这个药物更多的和另外一个名人联系在一起。 是的，那就是我们丈八，不，请尊称一声张文宏委员。 因为是Rdrp抑制剂，其实具有一定广谱性，魔改的当年神药瑞德西韦。 曾经2020年，被称为人民的希望的玩意儿。 结果，人民的希望破灭了，人民得吃维生素跟上了——民得维。 从原理来说，民得维是要比3CL药物更安全的，至少药物禁忌少，看上去对肝脏影响没有前者大，给家里老人吃的话，它是首选。 但缺点也有。 因为Rdrp很容易产生遗传毒性和生殖毒性。 因为人体也有RNA，虽然不携带基因，但也有少部分正常细胞可能会被核苷类药物影响，导致复制出错。 这里的遗传毒性，主要就是在细胞层面上的，容易造成癌变。 民得维和瑞德西韦倒是没有这方面的报道，不过它们的近亲阿兹夫定是遗传毒性生殖毒性双阳，表亲莫诺拉韦是遗传毒性阳性。 谨慎起见，这类药物最好还是上了年纪的人选。 顺便，在这里可以谈一下小分子的用药时间问题。 黄金48小时 一般情况下，抑制类药物，都是越早介入越好。 以流感药物奥司他韦举例，因为是抑制病毒外壳的HA和NA，越早介入越好。在五天后使用，临床上几乎没有区别。 因为五天后T细胞已经开始接管了，分泌抗体也是针对外壳蛋白的，抗体和奥司他韦承担了相似的作用，那吃不吃也没啥关系了。 但新冠的特效药有点区别，因为针对的是M蛋白，抗体针对的是S蛋白，并不冲突。 所以，即使过了黄金时间，依然是可以吃特效药的。 之前吴尊友老师也提过，新冠是属于偷偷的进村，打枪的不要类型，会让免疫系统激活速度变慢。 而过早介入小分子药物，更容易加重这个抑制。 所以，小分子药物才会出现大量的复阳现象。这其实还是因为自身免疫不激活，微量的病毒依然可以燎原。 在这种理论基础上，他推荐不要第一时间介入小分子，被一群人口诛笔伐，但这或许是科学的最佳抉择。 最后，再谈谈预防这件事。 最后，提醒一句，哺乳期妇女和小孩，最好谨慎选择特效药。 主要是哺乳期妇女的身体基础比较差，吃特效药收益不大。 而小孩，本身肝脏发育就不完全，爱肝护肝，从小做起。因为肝脏也是粘膜免疫的重要一环。 肝受损，对于新冠的预防，更是雪上加霜。 顺便，特效药并不能解决lc问题，转阴快，lc问题依然会存在——无论p还是莫诺拉韦预防lc的临床都失败了，都没有统计学意义。 吃完特效药康复之后，真正的问题才刚刚开始。 记得一定要好好保养，我们也不想推荐大家吃补剂，但是不吃是真的不行。 感染一次，就是清库存，体内的激素、酶、维生素、微量元素都直接消耗殆尽，期待身体自愈，那你还真是把自限性疾病刻骨入髓了。 预告一下:年关将至，大考将临，为了孩子们，我们会出一期小朋友阳后药物推荐指南。 最好是备上，永远用不上。Best wishes！ Science Technology 尽管疫苗和药物是解决大流行的根本，但目前的疫苗和药物，很显然都还算不上完美解答，就算打及格，都得稍微昧着点良心。 不过，生命总会自己找到出路的。 本期对小分子药物就分析到这里，后续保健建议可以进群讨论，有大佬坐镇哦！ 关注我们，获取加群方式，你值得拥有。 |
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