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2024年8月22日
随着英国限制批准，关于老年痴呆症药物lecanemab的争论愈演愈烈
该药物正在由包括欧盟监管机构在内的机构进行评估，但社区对其有效性和安全性存在分歧。
戴安娜·权 
一张合成的核磁共振图像显示了一个健康的大脑(左)和一个患有晚期阿尔茨海默病的大脑(右)。鸣谢:杰西卡·威尔逊/医学人体扫描/科学历史图片来自Alamy
关于阿尔茨海默病药物lecanemab——首批减缓人类认知衰退的药物之一——的辩论正在研究人员和临床医生之间激烈进行，争论的焦点是治疗的潜在益处是否超过伤害的风险。
8月22日，英国药品和保健品管理局批准了该药物。但与此同时，英国医疗保健监管机构NICE(该机构决定是否将药物提供给政府资助的英国国家医疗服务体系(NHS)的患者)在指南草案中表示，lecanemab将不会在NHS中提供，因为收益太小，无法证明高昂的成本。
伦敦大学学院的精神病学家罗伯特·霍华德在给英国科学媒体中心的一份声明中说:“他们花了异乎寻常的长时间考虑这种药物，这表明这不是一个简单或直接的决定。”
美国监管机构于2023年首次批准该药物，在制药商提出上诉后，欧洲药品管理局(EMA)现在正在重新评估其决定。
淀粉样目标
EMA的决定也遭到了阿尔茨海默氏症社区的不同反应。德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学的生物化学家克里斯蒂安·哈斯说，“这里的情绪真的很高”，他不同意这个决定。“这是30多年来我们拥有的第一种缓解疾病的药物。”他补充说，剥夺患者获得lecanemab的能力意味着许多人将失去赢得宝贵时间的机会。
Lecanemab，或Leqembi，是一种通过清除淀粉样物质而起作用的单克隆抗体，淀粉样物质是一种在阿尔茨海默病患者大脑中积累成有毒团块的物质。这种由东京卫材公司和马萨诸塞州剑桥的Biogen公司生产的药物也在中国、日本、韩国和阿拉伯联合酋长国获得批准。
其他人称赞EMA，并表示尽管该药物确实有效降低了大脑中的淀粉样蛋白水平，但它导致的认知下降的减少是否会给患者带来临床上有意义的好处仍不清楚。他们表示，由淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)副作用引起的严重并发症(如出血或脑肿胀)的可能性虽然很小，但却是一个大问题。田纳西州纳什维尔范德比尔特大学的神经学家Matthew Schrag说:“对这种药物的风险和收益的任何合理评估都应该使人们对它持非常怀疑的态度。”
适度的影响
长期以来，人们一直在争论通过输注给药的lecanemab是否能在临床上有意义地降低人们的认知下降。
该药物的三期临床试验于2022年发表1，包括1，795名处于阿尔茨海默病早期阶段的人，并发现18个月后，与接受安慰剂的人相比，接受该药物的人认知能力下降了27%。一些研究人员庆祝这一消息，称之为该领域的胜利。但是其他人认为这种影响太小，对病人没有意义。
英国剑桥大学公共卫生研究员塞巴斯蒂安·沃尔什说，观点不同的一个原因在于人们如何看待数据。27%的下降代表了药物组与安慰剂组相比认知下降量的相对差异。认知功能的绝对差异要小得多:18分制下0.45分。“人们可以从效果大小中提取他们想要的东西，”沃尔什说。“如果他们想出售药物，你可以坚持相对变化——如果你非常怀疑，你可以谈论绝对差异。”
沃尔什说，但是，如果持续一段时间，即使很小的影响也可能变得有意义，特别是在疾病的晚期，此时衰退更快。“这最终取决于你认为长期影响会是什么，我们对此没有答案。”
现在可以获得一些长期数据。上个月在费城举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议(AAIC)上，Eisai和Biogen展示了一项开放标签扩展研究的结果，该研究在完成III期试验后继续监测接受lecanemab的患者。经过三年的连续治疗，超过一半的患者表现出改善，大多数ARIA病例发生在治疗的前六个月。他们还报告说，当人们停止服用该药物时，认知下降的速度恢复到安慰剂水平，即使淀粉样斑块在停止治疗前已经被清除。 
东京板桥区的一家医院，以Leqembi品牌出售的小瓶Lecanemab。
作为Leqembi出售的Lecanemab每隔几周就被注入医院的病人体内。来源:Kota kiri yama/读卖新闻via AP/Alamy
有些人对这些发现持乐观态度——哈斯说，令人兴奋的是，这种药物不仅清除了淀粉样蛋白，还减缓了tau蛋白的扩散，tau蛋白是另一种在阿尔茨海默氏症患者大脑中积聚成块的蛋白质。其他人则更为谨慎。伦敦帝国理工学院的神经学家Paresh Malhotra指出，在AAIC展示的积极发现并没有与安慰剂进行比较，因此需要更多的数据来确定该药物的长期有效性。
成本也是一个问题。沃尔什说，鉴于这种药物的温和效果，很难证明服用这种药物的费用(在美国每年要花费20，000多美元)和程序(如神经成像和基因测试)是合理的，这些程序是确定有资格接受这种药物的人所必需的。
安全担忧
对lecanemab最大的担忧是ARIA，美国美国食品药品监督管理局(FDA)在其批准中对此提出了警告。尽管大多数病例都是无症状的——在最初的18个月临床研究中没有报告任何病例——但在试验的延长阶段出现了少数与ARIA相关的死亡。
一些专家表示，尽管严重ARIA的风险很小，但考虑到该药物是在阿尔茨海默氏症的最早期阶段施用的，这一点也很重要。“这是人们损失最大的时期，”施拉格说。“我们经常在这个窗口鼓励患者去旅行，去思考他们的遗愿清单，去完成他们一生中想要完成的事情。”
荷兰莱顿大学医学中心的神经学家Ellis van Etten表示，关于ARIA仍有许多悬而未决的问题，以及当临床医生在治疗过程中看到患者出现这些异常时应如何应对。比如:谁会出现严重或危及生命的咏叹调？ARIA在什么时候从良性变为有害，什么时候应该停止lecanemab治疗？
许多关于益处和风险的相同问题适用于另一种淀粉样蛋白清除抗体，由印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司制造的多纳单抗，该抗体于7月获得FDA批准。Donanemab似乎与lecanamab提供了大致相同程度的认知下降减少——并且它与ARIA相关的死亡有关。
“我们从生物标志物相关的工作中知道，这些抗体清除淀粉样蛋白，所以我们知道他们正在解决疾病的基本机制，”Malhotra说。但他补充说，这些药物本身可能还不够，解决疾病的其他方面也很重要。“十年后，我们很可能会讨论联合疗法，而淀粉样蛋白清除将是这种方法的一部分。"
doi:https:///10.1038/d41586-024-02720-y
参考
1.范戴克，C. H .等人。388, 9–21 (2023).
文章
PubMed
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