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无铜(I)盐共催化的Sonogashira交叉偶联反应可以避免Hay-Glaser反应导致的末端炔的自偶联，对反应体系氧的敏感度下降。某些对铜敏感或可能与铜发生反应的底物，在无铜条件下可以更好地进行反应。在药物和精细化学品合成中，避免使用重金属催化剂可以减少最终产品中的金属残留，满足更严格的纯度要求。 一些底物已被发现适合使用常见的钯催化剂在添加一些添加剂后有效地进行无铜过程。 比如，2-氯-3-碘喹啉未活化的芳基碘化物已经通过使用Pd(OAc)(5 mol%)和三苯基膦(10 mol%)作为催化剂，四-叔丁基溴化铵(TBAB，或TBAF)作为添加剂，在THF作为溶剂在室温下进行偶联与末端乙炔。在合成一个含有吲哚的KDR激酶抑制剂中，相同的催化组合，但在三乙胺作为碱在乙腈中80°C下，已被用于2-氯-3-碘喹啉与TMSA的3-炔基化。
通过使用体积更大的膦配体来提高催化体系的反应性，经常被证明是进行无铜Sonogashira反应的合适方法。在无铜(I)共催化和碳酸铯作为碱在乙腈中90°C下的存在下。，芳基和芳杂基溴化物可以与末端乙炔进行交叉偶联，使用Pd(PPh3)4 (6 mol%)和已知的2-(二叔丁基膦)-1,10-联苯(51)(12 mol%)的组合作为催化剂， 这种方法已应用于受保护的20-脱氧腺苷52的C-6-炔基化，与苯乙炔偶联得到相应的炔烃化系统53(下图)。
始终难以偶联的芳基氯化物被发现是与苯乙炔或1-辛炔合适的偶联伙伴，当使用PdCl2(PPh3)2 (2 mol%)和PtBu3 (4 mol%)作为催化剂组合，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和碳酸铯存在下，在DMF作为溶剂在微波辐射下，反应时间短至10分钟，得到高产量的最终偶联产物。
芳基氯化物或3-氯噻吩已被用于与末端乙炔偶联，使用PdCl2(MeCN)2 (1 mol%)和N-取代的体积大的杂芳基膦配体54 (3 mol%)作为催化剂，在碳酸钠作为碱在甲苯中90°C下。
使用PdCl2(PPh3)2 (3–5 mol%)作为催化剂和醋酸钾作为碱在甲苯中30–80°C下，已经开发了一种直接的无铜Sonogashira反应，用于芳烃和杂环与炔基卤化物的直接炔基化。150 使用这种方法的一个例子是吲哚吲嗪、吡咯喹啉、吡咯异喹啉和吡咯噁唑核心与溴乙炔的炔基化。这种化学也已应用于吲哚的区域选择性C3-炔基化，吲哚(79)与(溴乙炔基)苯在PdCl2(PPh3)2 (10 mol%)作为催化剂和醋酸钠作为碱在THF作为溶剂在50°C下反应，得到相应的3-炔基化吲哚80。
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