【原】stille交叉偶联反应（4）：锡试剂与硼试剂稳定性比较及硼试剂脱硼质子化

有机硼酸或硼酸酯试剂的稳定性不如有机锡烷，尤其是在碱性条件下，硼酸可能通过下面步骤脱硼而质子化。在其参与Suzuki反应过程中可能会降低收率，甚至是没有产物生成。

有机锡烷中，C-Sn键化学能较高，不易被带电粒子进攻，相比与硼试剂更难被质子化。所以对于一些容易发生脱硼质子化的Suzuki反应底物，习惯上可以替换成锡试剂，再通过Stille反应实现碳碳键的构建。比如下图所示路线。

Route 1中，通过Suzuki反应实现异喹啉溴代衍生物和喹唑啉硼酸酯的C-C偶联。但当在苯硼酸酯基团的邻位增加氟原子后再进行Suzuki反应，邻位双卤原子取代的硼酯结构会发生脱硼质子化而降低收率。如果将异喹啉溴代物做成硼酸酯再进行Suzuki反应如何呢？还是不行，吡啶2位取代的硼酸酯由于邻位存在吡啶类氮原子也容易发生脱硼质子化，所以猜测异喹啉硼酸酯也不够稳定。

这个问题可通过Stille偶联来解决。Route 2中将异喹啉溴代物做成锡试剂再与喹唑啉溴代物Stille偶联得到终产物。这是Stille偶联反应替代Suzuki反应的一个很好的示例，实际上2,6-二卤代芳硼酸(酯)结构以及2-吡啶硼酸酯在碱性条件下均容易发生脱硼质子化。在一些专利中也有使用Negishi偶联来替代Suzuki构建碳碳键，但有机锌试剂的合成过程对底物基团的容忍度低，所以应用不广。

另外，硼酸试剂一经合成做为原料参与到下一步的suzuki反应中，因为硼酸结构对酸和碱都不够稳定，而锡试剂则可进行衍生化反应后再参与到交叉偶联中。

基于此，本文以文献为基础探讨一下什么类型的有机硼酸结构容易发生脱硼质子化，以便大家遇到的时候能多个解决的思路。虽然通过某些更复杂的钯催化前体有时候也可以解决这个问题，但往往受困与成本和时间的限制。

芳(杂)环硼酸在Suzuki反应转金属化过程中作为亲核性试剂存在。富电子芳(杂)环更有利于提高其亲核性。所以貌似缺电子或者邻位高位阻取代的硼酸结构可能会发生脱硼质子化。但情况往往要更复杂。

第一类：多卤代芳基硼酸

Paul Alan Cox的一篇文献(DOI:10.1021/jacs.6b03283)中，表明硼酸的脱硼质子化受到m位氟取代基的抑制，并且通过o/p位的氟取代基加速。o-F的更大加速归因于B(OH)3–和F之间的静电排斥。所以2,6-二氟代苯硼酸更容易脱硼反应。Perrin(DOI:10.1021/jo500734z)在此基础上将底物进行了扩展：邻位二个吸电子基团取代的芳基硼酸(2,6-二取代)，取代基团包括F,Cl，Br，CF3均容易发生脱硼反应。

第二类：杂环硼酸

Buchwald证实了除多氟取代的芳基硼酸外，五元及苯并五元的2-杂环硼酸(3-8)容易在磷酸钾溶液/THF中发生质子化反应。并发现单齿双芳基膦配体可以促进这些偶联过程。基于此，其发明了一种新型钯催化前体(下图化合物13)可以在温和条件下实现Suzuki反应，且很少出现脱硼产物。

除此之外，下列吡啶硼酸结构中，吡啶类氮原子的邻位硼酸，可通过水加合的二性离子方式加速脱硼。然而3位或4位取代的吡啶硼酸却能保持相对稳定。五元杂环5-噻唑硼酸和吡唑硼酸也能够通过二性离子加速脱硼。

总结：

不稳定硼酸酯结构参与Suzuki反应可能会降低偶联效率，稳定的锡试剂可作为一种有效的替换方式。

容易脱硼质子化的硼酯结构特征：1.二六二吸电子基团(F,Cl,Br或三氟甲基)取代芳香环硼酸。2.二号位硼酸取代的吡啶。3.二号位取代的噻吩、呋喃、吡咯及其苯并环硼酸。4.五号位取代的噻唑、吡唑硼酸。

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