【前沿精粹】转移性去势抵抗性前列腺癌的强化方法和治疗排序：系统综述

转移性去势抵抗性前列腺癌的

强化方法和治疗排序：系统综述

引言

▪ 在过去十年中，新兴的强化治疗策略彻底改变了前列腺癌的系统治疗模式。目前，对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者，他们的疾病不仅通过了雄激素剥夺治疗（ADT），而且越来越多地通过了一线雄激素受体途径抑制剂（ARPI）。

▪ 随着多种新的治疗方法在过去五年中被证明可以延迟mCRPC男性的疾病进展或死亡，并在晚期疾病中获得批准，治疗选择变得更加多样化。

▪ 尽管有效治疗的数量迅速增加，mCRPC仍然是一种致命疾病，优化现有药物的顺序和改善患者选择对于延长生存至关重要。

研究筛选方法

▪ 遵循系统综述和荟萃分析报告项目（PRISMA-P）指南进行本综述。

▪ 通过PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov以及主要国际学会的在线会议记录，全面搜索截至2024年5月15日与mCRPC治疗强化和排序相关的术语。

▪ 筛选出符合条件的研究，包括前瞻性临床研究、荟萃分析、回顾性研究、摘要和正在进行的临床研究。

研究选择与特征

▪ 通过电子数据库检索，共识别出798项相关研究。最终纳入了55项符合条件研究，包括前瞻性临床研究、荟萃分析、回顾性研究和正在进行的临床研究。

▪ 在这些研究中，有29项是关于mCRPC批准的强化治疗方案的2-4期临床研究。

▪ 尽管近年来治疗强化的研究势头不断增强，但所有可用的mCRPC治疗方法实际上已经是在早期治疗基础上的强化，即在早期治疗中加入抗癌药物，并在去势抵抗进展后继续使用。

▪ 由于在所有注册研究设计中都使用ADT作为治疗基础，因此应在mCRPC的过程中维持ADT。对于未接受过ARPI治疗的mCRPC患者，更新的国际指南推荐将ARPI与传统ADT联合使用，作为治疗的标准护理。

图1. 系统综述和荟萃分析（PRISMA）研究纳入流程图。

图2. 根据先前对ARPIs和/或多西他赛的进展提出的mCRPC治疗算法：

(A) 对ARPI和多西他赛均未经验的患者

(B) 未经验ARPI但多西他赛已进展的患者

(C) ARPI已进展但未经验多西他赛的患者

(D) 对ARPI和多西他赛均已进展的mCRPC患者

a 在美国，尼拉帕尼或奥拉帕尼与阿比特龙醋酸盐联用泼尼松的组合仅被批准用于BRCA1/2突变的男性，而他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺用于HRR缺陷的男性；在欧洲，奥拉帕尼和他拉唑帕尼的组合被批准用于所有患者，如果临床上不指示化疗，而尼拉帕尼联合阿比特龙仅用于BRCA1/2突变的男性。

b 仅适用于BRCA1/2突变的患者。

c 在欧洲未获批准。

d 仅适用于在镓-68 [68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT扫描中有阳性病变的患者。

e 仅适用于有症状的骨转移和无内脏转移的患者。

未接受ARPI的转移性去势抵抗性

前列腺癌——未接受ARPI和

多西他赛治疗

一线治疗：

▪ 对于既没有接受过ARPI也没有接受过多西他赛治疗的患者，尤其是那些没有内脏转移且症状轻微或无症状的患者，阿比特龙联合泼尼松/泼尼松龙（简称阿比特龙）或恩杂鲁胺是标准的一线治疗方案。

▪ 在无症状或轻微症状的疾病中，如果没有内脏转移，另一种选择是自体树突状细胞疫苗sipuleucel-T（仅在美国授权）。

▪ 对于有症状的疾病、预后不良特征（例如，肝脏的内脏转移、ADT治疗失败时间<12个月，以及前列腺特异性抗原[PSA]的快速增加）且没有同源重组修复基因（HRR ）的预测性生物标志物（如BRCA1或BRCA2突变，以下简称BRCA ）的患者，多西他赛化疗通常是首选。

▪ 最近批准的PARP抑制剂联合ARPI治疗方案为mCRPC提供了更多选择。PROPEL和TALAPRO2的3期随机对照研究（RCT）显示，与ARPI对照组相比，阿比特龙 奥拉帕尼（风险比[HR]=0.66，95%置信区间[CI] 0.54–0.81；p<0.001）和恩杂鲁胺 他拉唑帕尼（HR=0.63，95% CI 0.51–0.78；p<0.0001）的实验方案延长了影像学无进展生存期（rPFS；主要终点）。

▪ 在PROPEL和MAGNITUDE的基因分层亚组分析中，BRCA 患者从这些强化方法中获得了最显著的益处。

二线治疗：

▪ 在一线阿比特龙/恩杂鲁胺治疗后，多西他赛可用于没有BRCA 、预后不良因素且在先前的ARPI上rPFS≥12个月的患者。

▪ 国际指南不鼓励在一线之后切换ARPI，因为已知存在交叉耐药机制。

▪ BRCAAWAY研究的2期随机研究表明，在BRCA 或ATM突变的患者中，奥拉帕尼 阿比特龙联合治疗（39个月，95% CI 16–未达到）与奥拉帕尼-阿比特龙序列（14个月，95% CI 8.4–20）或相反序列（8.4个月，95% CI 2.9–25）相比，PFS有更大的益处。

▪ 在PROfound研究中，与对照组相比，奥拉帕尼在BRCA 患者中观察到延长的OS（HR=0.69，95% CI 0.50–0.97；p=0.02）。

三线治疗：

▪ 在一种ARPI和一种紫杉烷类药物治疗后疾病进展的mCRPC病例中，可以采取不同的策略。

▪ 如果先前ARPI的rPFS≥12个月，卡巴他赛是一个有效的选择，因为在CARD研究中，与多西他赛-ARPI或相反序列相比，卡巴他赛在生存方面有优势。

▪ 对于PSMA阳性（PSMA ）疾病且在[68Ga]Ga-PSMA-11正电子发射断层扫描（PET-CT）中没有不一致病灶的患者，放射性药物[177Lu]Lu-PSMA-617也是一种有效的治疗选择。

未接受ARPI的转移性去势抵抗性

前列腺癌——未接受ARPI且

多西他赛治疗失败 mCRPC

一线治疗：

▪ 在多西他赛治疗失败后，尽管缺乏针对这一特定情况的前瞻性数据，阿比特龙或恩杂鲁胺似乎是mCRPC的一线治疗选择。

▪ 对于具有不利预后因素的患者，多西他赛重新挑战似乎效果有限，卡巴他赛应该是首选。

▪ 在HRR ，尤其是BRCA 的情况下，预先指定的亚组分析显示，无论之前是否使用过多西他赛治疗mHNPC，奥拉帕尼 阿比特龙或他拉唑帕尼 恩杂鲁胺都比各自的ARPI对照组更有效。

二线治疗：

▪ 如果阿比特龙/恩杂鲁胺作为一线治疗，卡巴他赛可能是一个有效的选择，特别是如果先前的ARPI的rPFS≥12个月。

▪ 在PSMA 疾病且在2-[18F]FDG PET-CT中没有不一致病灶的情况下，可以考虑使用[177Lu]Lu-PSMA-617。

▪ 对于BRCA 患者，如果之前没有在一线使用过奥拉帕尼，奥拉帕尼或鲁卡帕尼（在欧洲尚未授权）可能是有效的替代方案。

三线治疗：

▪ 如果阿比特龙/恩杂鲁胺或卡巴他赛是二线治疗，[177Lu]Lu-PSMA-617和镭-223，根据它们的各自适应症，或PARP抑制剂单药治疗（如果BRCA ），可以作为三线策略。

▪ 在奥拉帕尼或[177Lu]Lu-PSMA-617失败后，多西他赛是后续治疗中最常用的药物，因此卡巴他赛是合适的选择。

ARPI进展的转移性去势抵抗性

前列腺癌（mCRPC）

▪ 对于在早期阶段接受过ARPI治疗的患者，mCRPC的治疗选择相对复杂，缺乏高水平的证据指导治疗。

▪ 在一些最近的研究中，允许在早期阶段使用ARPI和/或多西他赛，这为治疗提供了新的视角。

▪ 在ENZA-p研究中，研究了恩杂鲁胺联合[177Lu]Lu-PSMA-617的治疗方案，与单独使用恩杂鲁胺的患者相比，前者在具有两个或更多早期进展风险因素的患者中显示出更好的效果。

▪ 该研究的结果表明，联合治疗可以改善PSA无进展生存期（PSA-PFS），但总体生存数据仍不成熟。

未接受过ARPI但接受过多西他赛

治疗的mCRPC

一线治疗：

▪ 在多西他赛治疗失败后，阿比特龙或恩杂鲁胺似乎是mCRPC的一线治疗选择。

▪ 对于预后不良的患者，多西他赛重新挑战似乎效果有限，卡巴他赛应该是首选。

▪ 在HRR ，尤其是BRCA 的情况下，预先指定的亚组分析显示，无论之前是否使用过多西他赛治疗mHNPC，奥拉帕尼 阿比特龙或他拉唑帕尼 恩杂鲁胺都比各自的ARPI对照组更有效。

二线治疗：

▪ 如果阿比特龙/恩杂鲁胺作为一线治疗，卡巴他赛可能是一个有效的选择，特别是如果先前的ARPI的rPFS≥12个月。

▪ 在PSMA 疾病且在2-[18F]FDG PET-CT中没有不一致病灶的情况下，可以考虑使用[177Lu]Lu-PSMA-617。

▪ 对于BRCA 患者，如果之前没有在一线使用过奥拉帕尼，奥拉帕尼或鲁卡帕尼（在欧洲尚未授权）可能是有效的替代方案。

三线治疗：

▪ 如果阿比特龙/恩杂鲁胺或卡巴他赛是二线治疗，[177Lu]Lu-PSMA-617和镭-223，根据它们的各自适应症，或PARP抑制剂单药治疗（如果BRCA ），可以作为三线策略。

▪ 在奥拉帕尼或[177Lu]Lu-PSMA-617失败后，多西他赛是后续治疗中最常用的药物，因此卡巴他赛是合适的选择。

ARPI和多西他赛治疗失败的mCRPC

一线治疗：

▪ 由于缺乏指导证据，对于经历过ARPI和多西他赛治疗的患者，治疗选择变得复杂。

▪ 在这一人群中，专家意见建议可以考虑卡巴他赛、[177Lu]Lu-PSMA-617或PARP抑制剂单药治疗（如果BRCA ）。

▪ 由于缺乏针对这一特定情况的前瞻性数据，治疗决策往往依赖于个体患者的具体情况和医生的经验。

二线治疗：

▪ 在多西他赛治疗失败后，通常会考虑使用[177Lu]Lu-PSMA-617，特别是在PSMA 且没有不一致病灶的患者中。

▪ 对于BRCA 患者，若未在一线使用过PARP抑制剂，奥拉帕尼或鲁卡帕尼可以作为有效的替代方案。

▪ 需要注意的是，尽管这些治疗方案在临床研究中显示出潜力，但在实际应用中仍需谨慎评估患者的具体情况。

三线治疗：

▪ 在经历了多西他赛和PARP抑制剂治疗后，患者可能会面临治疗选择的进一步限制。

▪ 这时，卡巴他赛和[177Lu]Lu-PSMA-617仍然是可选的治疗方案，特别是在有PSMA阳性病灶的情况下。

▪ 参与临床研究也应被视为一种重要的选择，以探索新的治疗策略和药物组合。

未来方向

▪ 目前正在进行的研究趋势是通过对标准或实验性治疗进行叠加或组合来加强治疗。

▪ 特别关注的是[177Lu]Lu-PSMA-617等放射性药物的组合使用，因为它们能够选择性地向癌细胞传递辐射并诱导DNA链断裂，这可能会增强其他抗癌药物的效力。

▪ 另外两项1期正在进行的研究LuCAB（NCT05340374）和LuCarbo（NCT06303713）正在评估卡巴他赛和卡铂化疗与[177Lu]Lu-PSMA-617联合使用在PSMA阳性mCRPC患者中的推荐剂量。

▪ 此外，3期随机对照研究PEACE III（NCT02194842）正在评估镭-223联合恩杂鲁胺与单独恩杂鲁胺作为一线治疗骨转移且无内脏转移的mCRPC患者的疗效，该研究已达到其主要终点rPFS和关键次要终点OS。

▪ 目前正在研究的另一种组合是AKT抑制剂ipatasertib与阿比特龙联合使用在一线治疗中的疗效，特别是对于PTEN缺失的患者。

▪ 免疫检查点抑制剂（ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或放射性药物的组合也正在研究中，假设这些组合可能具有协同效应。

▪ 目前正在进行的3期随机对照研究CONTACT-02（NCT04446117）正在评估ICI阿替利珠单抗联合TKI卡博替尼与第二种ARPI（阿比特龙/恩杂鲁胺）在已接受过ARPI治疗的mCRPC患者中的疗效。

▪ 目前正在研究的新分子还包括抑制类固醇激素合成的药物，这些药物通过靶向雄激素受体（AR）信号通路来发挥作用。

▪ 另外，AR降解剂能够靶向并破坏野生型和突变型AR，可能与ARPI联合使用以克服对ARPI的癌症耐药机制。

▪ 这些研究的结果将为mCRPC的未来治疗提供重要的见解，并可能为患者提供更多的治疗选择。

mCRPC治疗策略的进展与挑战

▪ 近年来，随着新药和新治疗策略的引入，mCRPC的治疗选择显著增加，特别是PARP抑制剂与ARPI的联合使用在一线治疗中显示出了显著的疗效。

▪ 三种基于rPFS益处的PARP抑制剂联合治疗方案已被批准用于一线治疗，这些方案特别适用于BRCA 患者，因为这些患者群体对PARP抑制剂的反应最为敏感。

▪ PROPEL研究提供了OS数据，尽管在总体人群中未观察到统计学上的显著差异，但在BRCA 患者中，联合治疗方案显示出了明显的OS和rPFS益处。

▪ rPFS虽是重要的临床终点，但并非OS的可靠替代指标，因此需要更多的生存数据来支持这些治疗方案的有效性。

▪ 尽管已有研究提供了一些指导，但确定最佳的治疗顺序仍然是一个复杂的问题，需要更多的前瞻性研究来探索不同治疗方案的组合和顺序。

▪ 患者个体差异大，需要通过基因组、分子和临床预测及预后指标的深入分析来优化治疗方案的选择，实现精准医疗。

▪ 尽管已有一些生物标志物显示出预测治疗效果的潜力，但仍然需要进一步的研究来验证这些生物标志物，并探索新的生物标志物，以指导临床治疗决策。

结论

▪ mCRPC的治疗格局因新药和强化治疗方法的引入而发生了显著变化，为患者提供了更多的治疗选择。

▪ 精准医疗的重要性日益凸显，通过应用已知的基因组、分子和临床预测及预后指标，可以更好地选择和优化治疗方案。

▪ PARP抑制剂联合ARPI在一线治疗中对BRCA 患者显示出显著疗效，但需要更多的OS数据来支持这些治疗方案的长期益处。

▪ 在治疗顺序的选择上，需要综合考虑患者的个体差异、疾病特点和前期治疗反应，以确定最佳的治疗路径。

▪ 未来研究的方向包括探索新的治疗组合、验证新的生物标志物，并在临床研究中进一步评估这些治疗方法的有效性和安全性。

▪ 参与临床研究为mCRPC患者提供了接触最新治疗方法的机会，应鼓励患者根据自身情况积极参与。

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参考文献：Francini E, Agarwal N, Castro E, Cheng HH, Chi KN, Clarke N, Mateo J, Rathkopf D, Saad F, Tombal B. Intensification Approaches and Treatment Sequencing in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol. 2024 Sep 20:S0302-2838(24)02599-5. doi: 10.1016/j.eururo.2024.09.008. Epub ahead of print. PMID: 39306478.

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