根据中国国家癌症中心2024年发布的最新数据，2022年我国新发病例达到了482.47万，世标发病率为201.61/10万，癌症总死亡人数为257.42万，世标死亡率为96.47/10万，给患者的身体健康和社会经济发展造成了沉重负担。预计到2040年，全球每年新增癌症患者将上升到2800多万例。 中国目前癌症发病率近几十年来，癌症一直是导致死亡的主要原因 严重威胁人类社会健康，如果我们能够知道癌症产生的根源就可以在肿瘤尚未形成侵袭性之前对其进行干预和治疗，并进行个性化的精准治疗，从而提高患者的生存率和生活质量。
这篇综述有望深入了解提升早期诊断和精准治疗的能力在2023年7月24日，英国剑桥大学癌症研究所的研究人员在Nature子刊Nature Reviews Cancer（IF：78.5）发布了一篇题为：Cancers make their own luck: theories of cancer origins的综述文章。这篇综述探讨了癌症起源理论及影响其发展的内外因素，深入理解有望提升早期诊断和精确治疗能力。
癌症起源的主要理论癌症并非是随机发生的，这在儿童和成人恶性肿瘤分布的比较中最为明显。其中儿童癌症患者相对罕见（440名儿童中有1名），且主要发生在外胚层（如脑肿瘤）和中胚层（如血液肿瘤），相反，二分之一的成年人会患上具有相对较高突变负担的癌症，并且在六十岁后几乎完全发生在上皮组织中。这些模式强烈表明，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可再生的决定因素决定的。
癌症的体细胞突变理论解释了癌症发病率随年龄增长而增加，它假定癌症发生在增殖的细胞系中，这些细胞系在一生中获得6或7个DNA突变，但某些观察结果并不符合这一理论。癌症组织理论认为，癌症其实是组织器官疾病，在致癌物等因素的刺激下，组织信号出现紊乱，细胞开始发生异常分裂增殖，最后演变成癌症。 最近提出的癌症“厄运”理论认为，大多数癌症病例都是由于正常健康细胞在DNA复制过程中发生的随机突变造成的结果。根据该理论，2/3的癌症病例是由于DNA复制过程中发生的随机突变造成的，而剩下的1/3是由于环境和遗传因素造成的。 这个理论备受争议，被批评为过度简化了癌症的复杂性，没有充分考虑到表观遗传变化等内在因素，以及肿瘤微环境等外在因素的影响。 另一个最近提出的“基态”理论是一种从细胞的功能状态（基态）切入来理解细胞状态转变的创新观点。这一理论强调了癌细胞形成和生长过程中所依赖的微环境的重要性，并认为微环境在塑造癌细胞行为方面发挥着关键作用。 基态理论认为，癌症是由内在因素和外部因素共同作用产生的，这些因素汇聚在一起，形成了驱动癌症的细胞状态。 细胞内在因素包括基因突变、表观遗传变化和细胞身份变化，而外在因素包括环境因素，比如辐射、紫外线、慢性炎症和肿瘤微环境等。 癌症相关的细胞内在因素
细胞身份癌症并非仅由干细胞随机突变引起，其发生与细胞身份和特性密切相关，不同细胞对癌变敏感性不同，干细胞群的转化也受特定突变和组织环境影响，且其敏感性随年龄变化
表观基因组在细胞内在因素中，表观基因组是影响癌症发生的主要因素，它在发育和衰老的组织中不断重塑。表观遗传学改变会影响细胞状态和癌症遗传易感性，可以通过直接或间接的方式导致癌症的发生，比如抑制或激活致癌/抑癌基因的表达。 DNA突变癌症被视为基因病，每种肿瘤平均有几种驱动基因突变，突变概率随年龄增长。序列数据显示突变与癌症风险关系复杂，传统上认为非同义突变是驱动因素，而同义突变则不被重视。 癌症相关细胞外在因素肿瘤微环境瘤微环境是指癌细胞所处的直接环境，包括细胞外基质、血管和免疫细胞等。细胞微环境对肿瘤发展具有重要影响，肿瘤微环境可以通过多种方式影响癌症的发展。例如，肿瘤间质和恶性细胞之间的相互作用可以重塑细胞外基质（ECM），进而影响癌症的发展。 感染和微生物微生物是癌症风险的重要外部因素，幽门螺杆菌和某些病毒（如HPV、HBV）是常见诱因。这些感染可导致表观基因组和基因组不稳定，有利于癌症形成。此外，共生微生物如肠道菌群也影响癌症风险，例如具核梭杆菌通过特定机制促进结直肠癌。 外源诱变剂大规模并行测序揭示了癌症中基因突变及其频率，并将基因分为40多种特征，反映不同诱变过程。这些特征有助于预测特定癌症类型的致癌物。值得注意的是，诱变剂对癌症风险的影响也可以通过细胞的基态来改变。 结语总的来说，癌症是一种由细胞内部因素和外在因素相互作用形成的一类复杂疾病，为预防和管理癌症，需理解其风险和扩散因素，细胞可塑性和干细胞自我更新是关键。衰老组织中突变干细胞增多可能是维持健康的机制，提示需全面看待致癌突变。青少年干细胞对癌症的抵抗力可能揭示潜在抑制机制，恢复这些机制可提升肿瘤防治效果。 --本期完-- |
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