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研究概览  2024年12月，荷兰哥廷根大学Adriaan A. Voors教授在JACC：Heart Failure杂志（IF=10.3）杂志发表文章，题为《Clinical and Proteomic Risk Profiles of New-Onset Heart Failure in Men and Women》。该研究利用英国生物银行（UK Biobank）数据，对HF相关传统风险因素进行性别差异关联分析，发现新发HF的两种主要风险因素高血压和肥胖在女性引起的风险更高。最后，作者通过对蛋白质组学数据进行分析，发现中性粒细胞脱颗粒与免疫调节等炎症相关生物学途径与男女新发HF显著相关。该研究为风险因素导致HF的生物学机制提供了线索，为高危患者HF预防提供了新的治疗方向。 研 究 摘 要 图  01 研究方法 1.1 研究人群 本研究数据来自英国生物样本库（UK Biobank），该研究在2006至2010年期间纳入了英国超过50万名40-69岁公民。参与者通过问卷、体检和样本收集完成基线评估。UKB数据库详细介绍请跳转→观科研丨如何在文章中介绍UKB。作者排除了基线前既往HF患者、缺失HF随访日期和缺失风险因素数据的参与者，最终纳入478379名参与者。 1.2 风险因素和协变量 本研究在基线时共评估了8个常见的可改变的传统危险因素：肥胖、吸烟状况、社会经济地位、心房颤动、2 型糖尿病、高血压、高脂血症和心肌梗死病史。其他纳入的协变量包括胰岛素、钙通道阻滞剂、降脂药物、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂使用情况。 1.3 蛋白质组学 参与者基线采集的血浆通过Olink平台测量了共2923种蛋白质的水平信息，本研究共纳入22695名男性和27421名女性的蛋白质组学数据。 1.4 统计分析 根据性别计算每1000人年的HF发病率，绘制HF累积发生率的Kaplan-Meier生存曲线，其中死亡为竞争结局，年龄为时间尺度。使用Fine-Gray模型的竞争风险回归分析来估计男性和女性每个风险因素的新发HF的 HR，并计算每种风险因素女性/男性HR之比，使用竞争风险回归测试每个风险因素和性别之间的交互项。人群归因危险度（PAR）由R包AF和graphPAF计算。蛋白质生物标志物表达的差异由limma包完成，使用Benjamini-Hochberg方法进行多重检验校正。途径过代表分析通过g:Profiler软件进行。多重中介分析通过mma包完成。 02 研究结果 2.1 研究人群基线特征 研究人群的基线特征描述见表1。随访期间发生HF的男性和女性年龄较大、更肥胖、腰臀比较高、血糖和HbA1c水平较高、SBP较高，更有可能是社会经济地位较低的当前吸烟者，合并症患病率较高，并且比未发生HF的人更有可能接受ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB或降脂药物治疗。  表1. 人群基线特征 2.2 HF发病率的性别差异 不同性别HF累积发病率的Kaplan-Meier曲线见图1，57岁前男性和女性累积发病率相似，57岁后男性发病率高于女性。  图1. 不同性别的HF累积发病率 2.3 危险因素与新发HF的关联 表2显示了男性和女性每个风险因素与新发HF之间的多变量调整关联。与在男性相比，肥胖、吸烟、低社会经济地位、2型糖尿病、高血压、高脂血症、心房颤动和心肌梗死病史均在女性与更高的HF风险相关。其中，心肌梗死病史是男性HF的首位危险因素，而心房颤动是女性HF的首位危险因素。  表2. 男性和女性风险因素的人群归因分数 2.4 不同性别和新发HF的风险归因 图2展示了可归因于个体风险因素（人群归因危险度，PAR）的男性和女性HF发病比例。其中高血压和肥胖在男性和女性中风险归因比例最高，其次为高脂血症。男性心肌梗死的PAR是女性的两倍，而低社会经济地位和心房颤动对男性和女性的风险贡献相同。这些风险因素可解释男性61%和女性60%的新发HF风险。  图2. 男性和女性风险因素的人群归因危险度 2.5 不同性别新发HF血浆蛋白差异 利用2923种血浆蛋白水平数据，对男性和女性新发HF的差异蛋白绘制火山图（图3），在新发HF男性中共有992种蛋白质上调，在女性中共有1531种蛋白质上调。其中差异最显著的5种蛋白分别是BNP、NT-proBNP、GDF-15、IGFBP4和WFDC2。  图3. 不同性别新发HF差异蛋白表达火山图 2.6 生物途径过代表分析 将差异表达的血浆蛋白进行通路过代表分析（ORA），以提示与HF相关的生物途径的性别差异。从图4可以发现，与女性新发HF相关的所有途径都与免疫系统有关，其中“中性粒细胞脱颗粒”是最突出的途径，其他途径包括先天性和适应性免疫、淋巴细胞和非淋巴细胞之间的免疫调节相互作用、IL-10信号传导以及免疫系统中的细胞因子信号传导。在男性中，与新发HF相关的最显著过代表途径与女性相同（“中性粒细胞脱颗粒”），并且大多数其他途径也与炎症和免疫有关。此外，一些途径与细胞外基质构成和细胞外基质降解有关。  图4. 与新发HF相关的过代表通路 2.7 高血压/肥胖与新发HF的中介途径分析 随后，作者通过中介分析估计最主要的2种风险因素（高血压与肥胖）在多大程度上可以被上述过代表的生物途径解释。表3为高血压、生物途径与新发HF的中介分析。单个过代表的途径的中介效应在2.4%至4.9%之间。多重中介分析显示，炎症相关通路可以解释高血压与新发HF之间的关联比例，男性为 22%，女性为 24%。  表3. 高血压、生物途径与新发HF的中介分析 肥胖与新发 HF 之间的关联在更大程度上由男性和女性中过代表的途径（在5.0%到15.2%之间）来解释（表4）。炎症相关通路可以解释男性33%、女性47%的肥胖与新发HF关联。  表4. 肥胖、生物途径与新发HF的中介分析 研究总结 该研究从一个较新的角度分析疾病的性别差异，首先利用UKB数据验证虽然女性总体患新发HF的风险较低，且HF的风险因素在男性和女性类似，但存在相同的风险因素时，女性风险因素赋予的风险与男性相比更高。随后，作者又利用了蛋白质组学数据，对不同主要风险因素通过生物途径（血浆蛋白改变）的间接作用和不依赖生物途径的直接作用占比进行中介分析，得出结论：中性粒细胞脱颗粒等炎症途径在内的多种生物学途径在很大程度上介导了肥胖与新发HF之间的关联，尤其在女性。该研究提示：①为预防新发HF而控制危险因素对女性的影响可能比对男性更大；②抗炎策略可能在预防肥胖患者（尤其是女性）新发HF方面发挥重要作用。 参考文献：  写在最后 inHEART 1. 秉承“让医学科研有迹可循”的理念，我们搭建了“inHEART”为分享者提供一个传播全球心血管领域顶级研究进展的平台，为读者提供简约浓缩的学习资料；该平台核心成员为新一代心血管研究领域的一线科研人员。 2. 我们前期在“观科研”公众号、B站“开心doctor”、小红书“开心doctor”等平台上面也做了一些基础性的工作，发布了医学科研相关的推文以及视频，详细信息可扫描下方二维码订阅观看。 |
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