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Lancet Oncol. | 肿瘤心脏病学 | 纵向 | 儿童癌症幸存者的心血管事件增加

 昵称69125444 2025-03-10

儿童癌症幸存者心血管疾病负担和后续主要不良心血管事件的风险:St Jude 终生队列研究的前瞻性纵向分析

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The burden of cardiovascular disease and risk for subsequent major adverse cardiovascular events in survivors of childhood cancer: a prospective, longitudinal analysis from the St Jude Lifetime Cohort Study. Lancet Oncol. 2024 Jun;25(6):811-822. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00157-8                                                
主要结论:在儿童癌症幸存者的老龄化队列中,非主要不良心血管事件(包括亚临床疾病)的积累增加了主要不良心血管事件的风险,应成为早期发现和预防主要不良心血管事件的干预措施的重点。

本文亮点

1. 儿童癌症幸存者的心血管疾病负担显著增加
  • 研究基于圣犹大儿童研究医院的前瞻性队列研究,对9602名儿童癌症幸存者进行了长达20.3年的中位随访。结果显示,到50岁时,儿童癌症幸存者中重大不良心血管事件(MACE)的累积发病率为17.7%,远高于社区对照组的0.9%。这表明儿童癌症幸存者在成年后面临显著的心血管疾病负担,提示需要长期的心血管监测和干预。

2. 非重大心血管事件与未来MACE风险的剂量依赖性关系
  • 非重大心血管事件(如亚临床心脏病变)的累积负担与未来重大心血管事件的风险显著相关。每增加一个非重大心血管事件,未来发生MACE的风险呈剂量依赖性增加(例如,一个条件的风险比RR为4.3,两个条件为6.6,三个条件为7.7,均P<0.0001)。这强调了早期识别和干预亚临床心血管病变的重要性,以降低长期心血管风险。

3. 特定亚临床心血管条件的独立风险预测价值
  • 某些特定的亚临床心血管条件(如1级心律失常、2级左心室收缩功能障碍、2级瓣膜疾病)独立增加了未来MACE的风险。例如,2级左心室收缩功能障碍的风险比为2.2(95% CI 1.6-3.1,P<0.0001)。这表明这些亚临床条件不应被忽视,应作为早期干预重点,以预防未来的心血管事件。

摘要

背景:尚未评估非主要心血管疾病的终生负担增加对儿童癌症幸存者随后发生主要不良心血管事件风险的影响。我们旨在描述儿童癌症幸存者主要不良心血管事件的患病率及其与非主要不良心血管事件累积负担的相关性。

方法:这是一项纵向队列研究,参与者数据来自 St Jude 儿童研究医院正在进行的队列研究:St Jude 终生队列研究 (SJLIFE)。前瞻性临床随访是 1962 年至 2012 年年龄小于 25 岁的儿童癌症幸存者的 5 年。年龄-频率、性别-频率和种族-频率匹配的社区对照参与者完成了类似的一次性临床评估。使用 St Jude Children's Research Hospital 修改版的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(4.03 版)对 22 例心血管事件进行分级。估计主要不良心血管事件 (心肌病、心肌梗死、中风和其他心血管相关死亡率) 的主要结局的累积发生率和负担。使用多变量分段指数回归估计主要不良心血管事件与 22 例非主要不良心血管事件关联的比率 (RR),调整年龄、诊断年龄、性别、种族和民族、治疗年龄、糖尿病诊断和心脏毒性癌症治疗暴露。St Jude 终身队列研究已在 ClinicalTrials.gov NCT00760656注册,并且正在进行中。

发现:纵向随访 (从 2007 年 9 月 13 日到 2021 年 12 月 17 日) 包括 9602 名儿童癌症 5 年幸存者和 737 名社区对照。中位随访时间为原发癌症诊断之日起 20·3 年 (IQR 12·0-31·4) (4311 [44.9%] 为女性)。到 50 岁时(由于超过 50 岁的参与者人数较少,分析在 50 岁时停止),幸存者主要不良心血管事件的累积发生率为 17·7% (95% CI 15·9-19·5),而社区对照组为 0·9% (0·0-2·1)。幸存者主要不良心血管事件的累积负担为每位幸存者 0·26 (95% CI 0·23-0·29) 事件,而每个社区对照参与者 0·009 (0·000-0·021) 事件。1-4 级非主要不良心血管事件的累积负担增加与主要不良心血管事件的未来风险增加相关(一种情况:RR 4·3,95% CI 3·1-6·0;p<0·0001;两种情况:6·6,4·6-9·5;p<0·0001;和三种情况:7·7,5·1-11·4;p<0·0001)。在特定的亚临床疾病(例如,1 级心律失常 [RR 1·5,95% CI 1·2-2·0;p=0·0017])、2 级左心室收缩功能障碍 (2·2、1·6-3·1;p<0·0001)、2 级瓣膜病 (2·2、1·2-4·0;p=0·013) 中观察到主要不良心血管事件的风险增加,但 1-2 级高胆固醇血症则没有高甘油三酯血症,或 1-2 级血管狭窄。

解释在儿童癌症幸存者的老龄化队列中,非主要不良心血管事件(包括亚临床疾病)的积累增加了主要不良心血管事件的风险,应成为早期发现和预防主要不良心血管事件的干预措施的重点。

前言

   自1975年以来,儿童癌症治疗的进步使5年生存率显著提高至超过85%,但幸存者在确诊后40年的健康相关死亡风险仍比普通人群高出四倍,其中心血管疾病是主要的非癌症死亡原因。胸部放疗和蒽环类药物的长期暴露与心脏相关发病率和死亡率呈剂量依赖性相关,而传统心血管危险因素(如高血压、肥胖、血脂异常和糖尿病)则以近乎乘积的方式增加了治疗相关心血管疾病的风险。然而,亚临床心血管疾病的纵向进展、心血管危险因素的累积负担以及其与主要不良心血管事件(MACE)风险的相关性尚不清楚。MACE是心血管并发症发生率和死亡率的主要复合终点,包括心力衰竭、心肌梗死、卒中等。

   在普通人群中,亚临床心脏病(如无症状的左心室收缩功能障碍和高血压前期)与MACE风险增加相关。对于儿童癌症幸存者,国际共识指南建议对高危人群进行筛查以早期发现心血管疾病,但亚临床非MACE如何通过早期筛查进展为MACE仍不清楚。 为填补这一知识空白,本研究利用St Jude Lifetime Cohort Study(SJLIFE)中大量儿童癌症幸存者的纵向数据,详细评估了22种非MACE的累积负担。研究旨在描述儿童癌症幸存者和社区对照样本中MACE和非MACE的累积负担,并评估非MACE的累积负担与幸存者随后发生MACE之间的关联。

研究方法

研究设计和受试者

      我们使用了来自 SJLIFE 的数据,SJLIFE 是一个纵向队列,对 1962 年至 2012 年年龄小于 25 岁的个体诊断的儿科恶性肿瘤幸存者进行了前瞻性临床随访,这些个体在 St Jude 儿童研究医院接受治疗,并且从最初的癌症诊断中存活了至少 5 年。这项研究包括从研究开始(2007 年 9 月 13 日)到 2021 年 12 月 17 日最后一次接触日期的幸存者。

    SJLIFE 的幸存者从入组 5 年存活到死亡,或者如果他们要求退出研究,则进行随访。此外,从研究开始(2007 年 9 月 13 日),SJLIFE 一直在招募年龄频率、性别频率和种族频率匹配的社区对照参与者,年龄至少为 5 岁,没有癌症诊断史,截至 2021 年 12 月 17 日有 737 名参与者。这些参与者完成了类似的一次性临床评估。

    作为 SJLIFE 研究的一部分,参与者被邀请进行一次为期 5 年的纵向随访,几乎一半的参与者完成了一项或多项后续随访评估。

程序

    主要在 SJLIFE 核心健康访问期间评估了 22 例个体心血管事件,并使用 St Jude 儿童研究医院修改版的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE;4.03 版) 进行分级,其中 1 级事件为轻度,2 级事件为中度,3 级事件为严重或致残,4 级事件为危及生命(表 1;附录第 3-8 页)。通过提取参与者的医疗记录来记录和验证最近一次评估之前发生的中期临床事件。

    心血管事件分为 7 个疾病组:冠状动脉疾病、心律失常、心室功能障碍、结构缺陷、血管疾病、高血压和血脂异常。

    使用具有已知治疗暴露和其他已知信息的多重插补方法估计符合条件的非参与者的非主要不良心血管事件和主要不良心血管事件。所有事件均由 SJLIFE 研究团队集中审查。幸存者的死亡日期和死因是通过与美国国家死亡指数(更新至 2016 年 12 月)的关联以及每年更新的 St Jude 儿童研究医院癌症登记处获得的,适用于在 St Jude 儿童研究医院接受治疗的所有患者(针对在美国国家死亡指数开始之前或最新更新之后发生的死亡)。

       St Jude 儿童研究医院训练有素的研究人员使用结构化方案从有资格参与 SJLIFE 的个人的病历中提取原发性癌症诊断和治疗暴露的数据。使用阿霉素等效比值计算蒽环类药物的累积剂量。胸部放疗和蒽环类药物的累积剂量按照国际儿童癌症迟发效应指南协调组定义的风险组进行分层。

      潜在的混杂因素:包括性别、诊断年龄、达到年龄、种族和民族以及治疗年龄。可改变的协变量包括 2 型糖尿病的诊断(定义为 CTCAE 2-4 级葡萄糖代谢异常)、BMI(分类为体重不足 [<18·5 kg/m²]、正常 [≥18·5 至 <25 kg/m²]、超重 [≥25 至 <30 kg/m²] 和肥胖 [≥30 kg/m²])和身体活动(二分法为符合疾病控制和预防中心关于身体活动的建议 [是或否;每周 150 分钟])。

结局

  主要结局是主要不良心血管事件的复合发生率和风险,定义为心肌病(CTCAE 3-5 级左心室收缩功能障碍,用于根据既往研究估计幸存者心力衰竭)、心肌梗死(3-5 级冠状动脉疾病)、中风(2-5 级脑血管意外)和其他心血管相关死亡率(其他 5 级心脏事件;表 1}。

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研究结果

     患者基本特征
    非主要不良心血管事件和主要不良心血管事件9602 名在本分析时有资格参加 SJLIFE 研究的 5 年幸存者,以及 737 名 SJLIFE 社区对照参与者。4311 例 (44·9%) 为女性,2546 例 (26·5%) 被诊断为急性淋巴细胞白血病,1731 例 (18·0%) 被诊断为中枢神经系统肿瘤,880 例 (9·2%) 被诊断为霍奇金淋巴瘤(表 2)。随访期从研究开始(2007 年 9 月 13 日)延长至 2021 年 12 月 17 日,自原发癌症诊断之日起中位随访时间为 20·3 年 (IQR 12·0–31·4)。
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    主要不良心血管事件与非主要不良心血管事件史的关联分析
    仅限于 5229 名在基线校园访问时进行临床评估的参与者。与未评估的幸存者相比,临床评估的 SJLIFE 参与者在最后一次接触或死亡时年龄较大(中位数 32·1 岁 [IQR 23·3–41·4] vs 非临床评估的幸存者 25·0 [17·1–36·3]),并且女性比例更高(5229 名参与者中的 2498 名 [47·8%] 对 4373 名参与者中的 1813 名 [41·5%])和非西班牙裔白人参与者(5229 名参与者中的 4042 名 [77·3%] 对 4373 名参与者中的 3159 名 [72·2%]);2922 例 (55·9%) 暴露于任何剂量的蒽环类药物,1100 例 (21·0%) 暴露于胸部定向放疗。在所有符合条件的幸存者中,6419 名参与者中有 6602 名 (9·9%) 患有至少一种 1 至 5 级心血管疾病(主要不良心血管事件或非主要不良心血管事件)。1-2 级高血压最普遍(9602 名参与者中有 3852 名 [40·1%]),左心室收缩功能障碍最常见心血管死亡原因(9602 例中的 37 例 [<1%])。

    在 50 岁时,幸存者主要不良心血管事件的估计累积发生率为 17·7% (95% CI 15·9–19·5),而社区对照组为 0·9% (0·0–2·1)。幸存者主要不良心血管事件的累积负担为每位幸存者 0·26 (95% CI 0·23–0·29) 主要不良心血管事件,而每位社区对照参与者 0·009 (0·000–0·021) 事件(图 1A)。心肌病是 30 岁时最常见的主要不良心血管事件(图 1B、2A)。心肌梗死的负担在 35 岁以后增加,到 50 岁时超过了心肌病(心肌梗死:每个幸存者 0·109 (95% CI 0·088–0·130) 事件;心肌病:50 岁时每个幸存者 0·105 (0·089–0·121) 事件;图 1B)在霍奇金淋巴瘤幸存者 (0·42 [95% CI 0·33–0·51] 事件)、骨肿瘤 (0·35 [0·15–0·55])和急性髓性白血病 (0·32 [0·15–0·48)的幸存者中观察到的 50 岁主要不良心血管事件负担最高。

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    50 岁时非主要不良心血管事件的累积负担为每位幸存者 3·3 (95% CI 3·2-3·4) 事件,而社区对照组为 2·4 (2·2-2·6)(图 1C)。对 50 岁幸存者非主要不良心血管事件负担贡献最大的心血管疾病是血脂异常(1·05 [95% CI 1·01–1·09 事件/幸存者])、高血压 (0·72 [0·70–0·73])、结构缺陷 (0·65 [0·61–0·68]) 和心律失常 (0·57 [0·54–0·60];图 1D, 2B)。

    在 50 岁时,男性参与者经历了更高的主要不良心血管事件和非主要不良事故的累积负担与女性相比,心血管事件的平均累积计数分别为 0·30(95% CI 0·25-0·35)和 3·46(95% CI 3·30-3·61)事件(与女性相比 0·21 (0·17-0·24) 和 3·16 (3·02-3·30;图 2)。尽管非西班牙裔白人 (3·40 [95% CI 3·29–3·51]) 和非西班牙裔黑人 (3·13 [2·86–3·40]) 幸存者之间的非主要不良心血管事件负担相当,但非西班牙裔黑人 (0·34 [0·24–0·43]) 与非西班牙裔白人 (0·25 [0·22–0·28]) 幸存者的主要不良心血管事件负担更高。

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    当幸存者根据治疗暴露按风险组分层时,非主要不良的影响心血管事件 对于高风险治疗暴露的幸存者,主要不良心血管事件累积发生率的条件最大。基线后 10 年主要不良心血管事件的累积发生率随着基线 SJLIFE 访视时检测到的 1-2 级非主要不良心血管事件的累积负担增加而增加。

   与没有非主要不良心血管事件的幸存者相比,那些有一次 1-4 级非主要不良心血管事件的幸存者随后发生主要不良心血管事件的风险增加,RR 为 4·3(95% CI 3·1-6·0;p<0·0001)。此关联随着非主要不良心血管事件的累积负担的增加而增加(两种情况的 RR 6·6 [95% CI 4·6–9·5];p<0·0001];三个条件 7·7 [5·1–11·4];p<0·0001,以及 4 个或更多条件 11·1 [7·5–16·3];p<0·0001;表 3)

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   在单独的模型中,至少一次 1-2 级非主要不良心血管事件的患病率与随后主要不良心血管事件的相似风险相关,RR 为 3·5(95% CI 2·5-4·8;p<0·0001)。在亚临床、无症状的非主要不良心血管事件(包括 2 级瓣膜病)中观察到主要不良心血管事件的风险增加 (RR 2·2 [95% CI 1·2–4·0];p=0·013)2 级左心室收缩功能障碍(2·2 [1·6–3·1];p<0·0001))、1 级窦性心动过速(2·6 [1·6–4·0];p<0·0001)和 1 级高血压(1·6 [1·1–2·2;p=0·0057];图 3),而不是 1 级高胆固醇血症、1-2 级高甘油三酯血症或 1-2 级血管狭窄, 以及其他条件。

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结论

      我们发现随着幸存者年龄的增长,非主要不良心血管事件(包括亚临床情况)将进展并增加随后发生主要不良心血管事件的风险,效果非常大,尤其是在既往接受过中度和高风险心脏毒性治疗暴露的患者中。不幸的是,为幸存者特定的治疗干预提供信息的高质量证据是有限的。因此,脆弱的幸存者在可能适合干预时不太可能得到治疗,这突出了针对幸存者的特定干预指南和治疗亚临床心血管疾病试验的必要性。

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